含黃芪治療氣虛血瘀證的中成藥干預糖尿病周圍神經病變的研究進展

葉曉濱

廈門市思明區筼筜街道社區衛生服務中心，福建 廈門 361012

最常見的微血管并發癥是糖尿病神經病變，DM最常見的慢性并發癥是DPN，它是DM所致周圍神經和自主神經損傷的一種形式，占全世界所有神經病病例的一半[1]，DPN早期病理改變以小神經纖維損傷為主，之后使糖尿病足潰瘍和下肢截肢的病情加速，發病率高，死亡率高，患者生活質量差。當代醫家通過臨床試驗得出DPN的病理環節包含神經微環境破壞與神經營養因子缺乏、微循環障礙和免疫異常等相關因素，現代醫學改善DPN病理疼痛的發展主要通過降血糖、降血脂、抗氧化和抗炎作用等癥狀性治療來實現，臨床治療效果不樂觀。調查研究[2]發現，DPN的發病率增長趨勢仍不斷上升，干預DPN是目前臨床研究重點內容之一。中醫藥在糖尿病及其慢性并發癥的防治方面具有一定的優勢，在治療DPN方面也顯示出其優勢，黃芪及其中成藥作為臨床常用中醫藥，能夠治療各種氣虛瘀血阻滯病患，顯著改善DPN患者的周圍神經功能，本文就近年來黃芪及其中成藥的黃芪對DPN干預作用進行綜述。

1 糖尿病周圍神經病變的中醫病因病機

在中醫中并未出現DPN的病名及病癥，但對其癥狀、病因病機有相關記載?！锻跣窀哚t案》、《證治要訣》以及朱丹溪在《丹溪心法》等相關文獻有消渴的DPN癥狀以及后期神經和眼球病變的描述和記載[3]，依據合臨床表現，歸屬于中醫“痹證”“痿證”范疇，主要特點有“麻、涼、痛、痿”。雖然各位醫家對DPN的病因病機有不同的觀點，但都認為DPN以氣虛或陰虛或者陰陽兩虛為本，以氣滯、痰凝、血瘀為標，本虛標實，且虛實夾雜?？梢?，DPN的病理基礎是消渴日久，氣血不和，血行凝滯，脈絡痹阻。經過DPN中醫辨證論治后對證型進行劃分，呈現氣虛血瘀、 陰虛血瘀及痰瘀阻絡等六大類，其中所有證型中比例最高的是氣虛血瘀證[4]。氣虛和血瘀貫穿疾病始終，糖尿病中晚期病程較長易耗傷元氣，久病則氣虛，隨年紀漸長，臟腑功能逐漸減退，元氣自衰；所食肥甘厚味、辛辣香燥之物損傷脾臟運化，胃的受納腐熟，水谷精微化生不足，后天乏源等漸漸導致其他臟腑氣虛。過度的勞神和思慮也是氣虛的原因之一，脾在志為思，直接影響脾臟運化功能，心藏神主血，血為氣之母，過度勞神耗傷心血；氣為血之帥，氣虛致血液運行不暢，久易致血瘀。DPN患者呈現肢體麻木，攣急疼痛，肌肉無力以及萎縮等臨床癥狀正是氣虛血瘀的體現。

2 含黃芪治療氣虛血瘀證的中成藥干預糖尿病周圍神經病變

氣虛血瘀證的病機較為復雜，證候多樣，病情纏綿難愈，可累及臟腑的氣血津液。氣虛無以行血，血行不暢易致脈絡阻滯，瘀血停滯，新血不生，氣血不足致筋脈失養，現肢體麻木或感覺障礙[5]。DPN患者臨床現神疲、懶言、自汗、畏風或者舌體胖大等氣虛癥狀，說明在DPN發病過程中的起主導作用的是氣虛。因此，遷延不愈的癥結是氣虛，造成本病的主要原因是血瘀，對于氣虛血瘀型DPN患者中醫治療應采用益氣扶正、化瘀通絡為主，益氣則瘀血可散，化瘀則氣血自生，進而本病可愈。治療以溫通陽氣與益氣健脾同用，使氣得行，陽得通，陽氣溫煦四肢；養血與活血結合，生養之血布達全身，榮養血脈筋骨；益氣與養血相伴，子母互助，氣有養，血得行，氣血為人體所用，應當以益氣和養血并用，活血和通絡并重作為臨床治療原則。以下對含黃芪治療氣虛血瘀證的中成藥干預DPN研究現狀進行概述。

2.1 黃芪 黃芪，來源于豆科植物黃芪的干燥根，為補氣益衛之良藥。黃芪益衛固表和補氣升陽的功效可以祛除風邪和濕邪，緩解DPN患者的痹痛，黃芪性味為甘，補益人體，輔助正氣，可改善DPN患者氣虛、氣血兩虛甚至陰陽兩虛。另外黃芪歸脾經，可疏通并健運脾氣，使水谷精微輸布四肢，使DPN患者四肢麻木無力的癥狀得以緩解，黃芪補氣益氣的功效又符合中醫理論關于“氣能生血”之學說。張伏芝等[6]通過中醫臨床文獻分析研究中醫治療DPN的臨床用藥規律，表明黃芪中的活性成分——黃芪甲苷和黃芪多糖有改善DPN的作用。其中，黃芪甲苷[7]能改善有髓神經纖維脫髓鞘和神經外膜糖化蛋白的沉積現象，提高神經細胞膜和紅細胞膜Na+-K+-ATP酶活性，神經組織中谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione peroxidase，GSH-Px)活性，抑制醛糖還原酶(Aldose reductase EC 1.1.1.21 AR)異常表達，降低神經和紅細胞晚期糖基化終末產物的累積，提高神經傳導速度和神經敏感性。黃芪甲苷還能提高細胞存活率，使上清液中8-羥基脫氧鳥苷酸含量下降，保護高糖誘導的SH-SY5 Y細胞凋亡。黃芪多糖[8]可提高腦組織神經生長因子的表達，激活神經存活信號通路，促進相關基因的轉錄，抑制神經元凋亡，以降低腦組織衰老和神經元受損的風險。綜上，通過藥理學研究發現，單味藥黃芪的有效成分黃芪甲苷和黃芪多糖通過激活神經細胞信號通路表達以發揮作用，從中醫角度看，黃芪的益氣活血功效能有效改善患者證候，直達病機。因此，黃芪可有效干預DPN損害。

2.2 黃芪桂枝五物湯 黃芪桂枝五物湯是《金匱要略》中的方劑，黃芪和桂枝共為君藥，還有芍藥、生姜和大棗構成，有通陽益氣、和營衛，行痹痛之功，臨床上可用于治療血痹虛勞，適合DPN以氣虛為本，血瘀為標的病機特點。Pang等[9]研究表明，黃芪桂枝五物方治療DPN的作用機制，可能通過改善多種神經營養因子的表達，促進血液流動，減少自由基的產生來完成。同時，黃芪桂枝五物湯能發揮多種治療作用，是通過作用于多個靶點實現的。方中黃芪和芍藥均能降血糖，黃芪除能降低血液黏度，又能抑制凝血和血小板聚集，桂枝通過擴張血管，調整血液循環，因此全方能減輕DPN的癥狀，提高臨床綜合療效。方穎等[10]通過DPN大鼠模型，研究黃芪桂枝五物湯治療DPN的作用機制，可能與阻斷晚期糖基化終產物(Advanced glycation end products，AGEs)/晚期糖基化終產物受體(Receptor for advanced glycation endproducts，RAGE)/核轉錄因子-κB(Nuclear transcription factor-κB, NF-κB)信號通路中組織細胞表面RAGE表達、抑制NF-κB激活及其引發腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor，TNF)-α觸發的氧化應激和過度炎癥反應，避免細胞受損和功能紊亂有關。綜上，黃芪桂枝五物湯從方劑配伍角度看，黃芪與桂枝配伍，發揮益氣溫陽、活血通脈的功效，可使益氣溫經之功效大增，改善患者臨床癥狀，同時桂姜可調和營衛，姜棗可調和脾胃，五藥共用，改善氣虛虧虛，疏通經絡；從現代基礎研究[11]看，黃芪桂枝五物湯可降低血清炎癥因子，減輕周圍神經組織的炎反應，阻斷相關信號傳導通路，達到神經的恢復與再生。

2.3 參芪降糖顆粒 參芪降糖顆粒主要由五味子、黃芪、山藥等11種中草藥配制而成，具有滋陰生津、健脾和胃以及滋腎固本的作用，能調血脂，降血糖，促進胰島素分泌。通過調節氣虛，滋補肝腎，抑制核轉錄因子-κB活性，抑制坐骨神經中蛋白激酶表達來減緩周圍神經病變[12]。此外，氧化應激被公認為是DPN發生發展的核心[13]，黃芪含有抗氧化活性較強的成分——黃芪甲苷、黃芪多糖和異黃酮，抑制自由基產生，進而保護細胞，提高機體抗氧化酶活力；方中所含成分人參超氧化物歧化酶活力相對穩定，抗氧化作用顯著。黃芪甲苷還可以抑制高糖誘導的系膜細胞增殖；黃芪中所含主要異黃酮具有抑制衰老誘導的內皮細胞凋亡的作用；地黃提取物可降低血尿素氮水平。參芪降糖顆粒通過體外實驗顯示是一種α-葡萄糖苷酶抑制劑[14]，在腎臟有多個靶點，通過降低DM模型大鼠腎小球和腎小管細胞凋亡率，減緩腎纖維化對腎進行保護。綜上，參芪降糖顆粒通過對糖尿病周圍神經病變患者氣陰兩傷,脈絡瘀阻的病機發揮益氣養陰,滋脾補腎之功；現代研究[15]證實參芪降糖顆粒通過抑制核轉錄因子NF活性, 抑制坐骨神經中蛋白激酶表達, 從而減緩周圍神經病變，這樣的作用機制與黃芪的有效成分黃芪甲苷抑制細胞凋亡密切相關；同時參芪降糖顆粒的作用機制仍是多靶點、多途徑的作用過程，仍需進一步的基礎研究。

2.4 復方血栓通膠囊 復方血栓通膠囊由四種珍貴藥材構成，三七、丹參、黃芪和玄參是其成分，全方通過益氣、活血、化瘀實現擴張血管，抗血栓，能改善微循環，提高抗缺氧。腦源性神經營養因子(Brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)，出自神經營養因子家族，在大腦發育過程中調節神經元的生長、分化和存活，參與外周神經系統、中樞神經系統的可塑性和發育，影響分化和增殖，還影響突觸活動，可以改善神經傳導功能。研究證明[16]2型DM患者的血清BDNF水平顯著降低，BDNF的平衡有助于糖代謝。此外，BDNF可以降低神經元的興奮性來減輕DM患者的疼痛癥狀，并且抑制腸神經膠質細胞凋亡，可能是DPN疼痛治療的潛在靶點[17]。因此，反映周圍神經受損的情況可通過BDNF的含量來衡量；反映神經細胞炎癥損傷的重要因子是TNF-α；白細胞介素-6(Interleukin- 6，IL- 6)的含量充分反映炎癥反應的程度，且與TNF-α相互影響。復方血栓通膠囊治療DPN的作用機制，實驗證明[18]與增加血清中BDNF含量，改善神經的營養作用，降低血清中TNF-α、IL- 6的含量，減輕炎癥反應，起到神經保護作用有關，BDNF的上調對DPN有一定保護作用。綜上，復方血栓通膠囊以益氣活血為主，以改善患者中醫證候，其現代作用機制主要為增加血清神經營養因子，降低炎癥反應，這與組成藥物密切相關，三七的有效成分三七總皂苷可減少白細胞移動指數，阻止炎癥細胞增生，降低炎癥反應；黃芪多糖可顯著降低神經細胞凋亡數量，改善神經功能，進一步發揮營養腦神經作用。

2.5 木丹顆粒 木丹顆粒有黃芪和川芎等補氣補血成分，還有赤芍、丹參、蘇木、雞血藤、延胡索等多種中草藥，全方能益氣、補血活血、通絡止痛。方中含有當歸多糖等多糖成分，有提高抗氧化酶活性、清除自由基，抑制脂質過氧化，抗氧化、抗衰老等作用，可以通過減少細胞內自由基來改善衰老和與年齡有關的疾病。蘇木中主要成分——巴西蘇木素，藥理活性有抗炎、抗氧化和免疫調節，研究[19]表明蘇木提取物能保護神經元，來源于其可調節神經元凋亡、神經炎癥和軸突生成，這些生物過程可能受150個已識別的潛在靶蛋白控制，并且通過提升血清谷胱甘肽的含量，降低血清IL-6的含量來治療DPN。研究[20]發現，木丹顆粒有抗凝、調脂、溶栓、祛除血管內瘀血和恢復受損神經彈性的作用。木丹顆?？赏ㄟ^影響神經組織Na+-K+-ATP酶的代謝及神經組織中的環磷酸腺苷和環磷酸鳥苷含量修復神經功能[21]；還可以增強微循環的抗氧化能力，減少氧化損傷來修復受損神經，另外還可以通過調節神經代謝物水平，增加神經傳導速度，緩解身體疼痛癥狀和改善微循環來延緩或逆轉DPN的發生和發展[22]。綜上，木丹顆粒同樣發揮益氣活血通絡之功，方中蘇木可強壯筋骨，進一步減輕患者乏力不適的臨床證候，而現代藥理研究[23]顯示了黃芪和當歸都含有多糖成分，可進一步發揮抗氧化作用，減輕炎癥反應，強壯筋骨的蘇木有效成分巴西蘇木素可保護受損神經細胞，起到營養神經作用，該中成藥可改善血液循環，對于糖尿病周圍神經病變的治療療效確切。

2.6 芪參益氣滴丸 芪參益氣滴丸是治療胸痹的常用藥，對氣虛血瘀型心血管疾病的治療有效，含有降香、三七、黃芪和丹參四味珍貴藥材，有益氣扶正、化瘀通絡的功效。研究[24]表明，芪參益氣滴丸有改善微循環，降低機體血液黏度，保護血管內皮功能，還可以通過降低血液炎癥因子水平以促進神經功能改善，有助于DPN患者日常生活能力的提升，治療效果顯著。胰島素樣生長因子-1(Insulin-Like Growth Fastor-1，IGF-1)與神經功能缺損密切相關，可降低神經細胞壞死和凋亡，神經系統中神經細胞在組織受損時分泌大量內源性IGF-1，芪參益氣滴丸可有效降低TNF-α、IL- 6和IGF-1，抑制機體炎癥反應。PI3K/Akt通路調控異常，與包括神經系統疾病在內的多種人類疾病有關，Akt是直接抑制促凋亡蛋白細胞存活的主要介質，對糖代謝的調控意義重大，芪參益氣滴丸通過激活PI3K/Akt通路保護細胞免受高糖損傷，減少細胞凋亡[25]。綜上，糖尿病周圍神經病變可造成患者血管閉塞，血管內皮細胞受損，產生炎癥反應，芪參益氣滴丸不僅在心血管領域突出，其相通的作用機制即改善微循環，保護血管內皮功能同樣適用于糖尿病周圍神經病變的患者，大量的基礎研究也進一步證實了該中成藥的臨床療效及其作用機制。

圖1 含黃芪中成藥治療糖尿病周圍神經病變示意圖

3 討論

黃芪是治療DM及其并發癥的要藥，被廣泛應用于臨床。黃芪在益氣養陰活血方中用的最多，其益氣生津，生津而不傷陰，補氣而不剛燥，適于治療消渴。同時，久病必虛，黃芪可補氣健脾益肺，亦可補氣消腫，亦可補氣通絡，托毒、排膿生??；與祛邪藥同用扶正祛邪，與補益藥同用益氣補虛，能有效地治療DM的各種并發癥。

研究發現糖尿病周圍神經病變的病機是消渴日久，氣血不和，血行凝滯，脈絡痹阻，因此益氣活血通絡為治療大法，黃芪作為常用益氣活血中藥，在改善糖尿病周圍神經病變證候中發揮關鍵作用，其有效成分黃芪甲苷和黃芪多糖通過激活神經細胞信號通路表達以發揮作用，中成藥制劑黃芪桂枝五物湯、參芪降糖顆粒、復方血栓通膠囊、木丹顆粒、參芪益氣滴丸均以黃芪為基礎，發揮益氣活血，疏通經脈作用，直達病機；另一方面現代基礎研究證實此類中成藥可很好發揮營養神經細胞因子，降低血清炎癥因子，促進細胞的修復與再生，但中成藥作用途徑也是多靶點、多途徑，還需更多的基礎研究進行進一步驗證。

黃芪及其中成藥干預DPN取得了一定的療效，但其研究多停留于動物模型中，關于其臨床應用研究的內容還相對較少。中草藥化合物所含成分十分復雜和豐富，目前僅對少數化合物進行了研究，這些成分在臨床實踐中的安全性也必須得到解決，但這些提取物和化合物的毒理學研究文獻資料十分匱乏。西醫治療基礎上聯合中成藥可明顯提高DPN的臨床療效，但是必須基于中醫辨證論治。為了充分挖掘中草藥和中成藥的藥用潛力，必須通過創新來彌合實驗結果與臨床應用之間的差距。