中藥木瓜和木瓜籽的化學成分及藥理作用研究進展

代 琪，佘穎祺，葉俏波，羅 霄，雷 蕾，文永盛*

(1.成都市食品藥品檢驗研究院 國家藥監局中藥材質量監測評價重點實驗室，四川 成都 610045；2.成都中醫藥大學 基礎醫學院，四川 成都 611137)

木瓜為薔薇科木瓜屬貼梗海棠植物(ChaenomelesSpeciosa(Sweet)Nakai)的成熟果實，始載于《名醫別錄》，也是2020版《中國藥典》木瓜的來源[1]，主產于安徽、四川、山東、云南等地，木瓜具有舒筋活絡、和胃化濕的功效，是治療風濕痹痛、吐瀉轉筋的常用藥[2]。木瓜籽是貼梗海棠(ChaenomelesSpeciosa(Sweet)Nakai)的成熟種子，據《中華本草》記載，其具有祛濕舒筋的功能，主治霍亂[3]。古人認為“每服木瓜子七粒，微嚼破，溫水吞之，可治療霍亂后煩躁臥不安”，故謂之“木瓜子方”[4]。

縱觀古籍，以木瓜籽為藥入方的方劑甚少，以木瓜入藥時“去子”[5]“去皮核”[6]“去瓤”[7]的描述不少。但是現行版《中國藥典》“木瓜”項下并未對去籽還是留籽進行說明。在各地飲片炮制規范中，除了貴州省和北京市明確要求炮制時“篩去籽?！?，其他地方炮制規范均未對木瓜籽的去留進行說明(表1)。當前學界對木瓜果肉的研究頗多，對木瓜籽的研究卻很少，鑒于木瓜籽亦是中藥木瓜的重要組成部分，現將木瓜和木瓜籽的化學成分及藥理作用進行整理、綜述，為深入研究木瓜和木瓜籽提供參考。

1 木瓜所含化學成分

1.1 三萜類

木瓜中的化學成分以五環三萜類化合物為主，三萜類化合物包括齊墩果酸、熊果酸、乙酰熊果酸、3-O-乙酰坡模醇酸、樺木酸等[8]。熊果酸和齊墩果酸是藥典選定的木瓜指標成分。代琪等[9]采用HPLC法，以流動相為乙腈-0.1%氨水溶液 (用磷酸調節pH=7.5) (70∶30)測得25批木瓜的熊果酸含量為0.115 2%～0.670 0%，平均含量為0.358 4%，齊墩果酸含量為0.088 6%～1.014 0%，平均含量為0.254 0%，熊果酸與齊墩果酸的分離度大于2，其中有21個樣品熊果酸含量高于齊墩果酸。王巍等[10]測得6份宣木瓜籽乙醇提取物的熊果酸平均含量為0.191 5%，但沒有測定齊墩果酸的含量。

從眾多文獻資料中可以看出木瓜中的熊果酸、齊墩果酸的含量高于木瓜籽中的含量。如果木瓜中含木瓜籽較多，就會降低木瓜指標成分(齊墩果酸和熊果酸)的總量，測定結果可能少于現行版藥典標準規定的0.5%，造成不合格現象。

1.2 黃酮類

木瓜黃酮類成分主要由蘆丁、槲皮素、柚皮素、兒茶素等組成[11]。李娜等[12]在測定3個宣木瓜品種不同采收期的黃酮含量后，發現7月8日宣木瓜總黃酮含量達到1.62%，隨后不斷下降。翟金萍[13]在進行木瓜籽不同極性部分黃酮含量測定時，按照藥典規定的比色法操作，發現沒有生成紅色螯合物，說明木瓜籽中不含黃酮或黃酮含量很低。

1.3 有機酸

木瓜與木瓜籽都含有機酸類成分，如奎尼酸、綠原酸、蘋果酸、莽草酸、原兒茶酸、咖啡酸等。周亞菁[14]研究測得5種木瓜水溶性有機酸總酸量2.84%～4.62%，蘋果酸和莽草酸含量相對較高。不同年份的宣木瓜中木瓜皮的水溶有機酸總含量略高于木瓜果肉，木瓜籽水溶有機酸含量0.18%～0.58%，遠遠低于瓜皮與果肉。

1.4 微量元素

根據收集的文獻資料，目前學界常用的測定木瓜微量元素的方法有4種，分別是原子吸收分光光度法、電感耦合等離子體發射光譜法(ICP-AES)[15]、電感耦合等離子體質譜法(ICP-MS)[16]、火焰原子吸收光譜法(FAAS)。張恒等[17]和王岱杰等[18]均用第一種方法測定不同品種木瓜的微量元素，測得木瓜含有K、Na、Ca、Mg、Fe、Mn、Cu、Zn元素，鉀元素和鈣元素的含量尤其多。馬凱旋[19]運用FAAS測出皺皮木瓜鈣元素含量遠高于其余5種微量元素，最高含量為1 606.80 μg/g，Cu平均含量為8.43 μg/g，Mn平均含量為132.02 μg/g，Fe平均含量為157.38 μg/g。段玲利等[20]對檸檬籽和木瓜籽采用火焰原子吸收光譜法，測得木瓜籽含Cu 10.75 μg/g，低于檸檬籽，含Fe 139.63 μg/g、Mn 190.63 μg/g，均高于檸檬籽?？梢娔竟吓c木瓜籽中均含有豐富的微量元素。

1.5 維生素

根據商業部濟南果品研究所[21]化驗分析對比，沂州木瓜的維生素C 含量高于蘋果和梨。張秀真等[22]發現超聲波法對木瓜果實中維生素C和維生素B2的提取效果最好，用HPLC法測定后，測得木瓜果實中維生素C、維生素B1、維生素B2的平均含量分別為49.84、5.88和0.16 mg/100 g。唐克華等[23]在實驗中得出中草藥籽油的提取率為木瓜>火棘>麥冬，維生素E的含量為火棘籽油>木瓜籽油>麥冬籽。赫彬彬等[24]采用索氏提取法提取了木瓜皮、肉、核的油脂，木瓜籽的出油率最高。研究綜合脂溶性維生素E不同結構形式的含量后，發現木瓜皮脂溶性維生素E的含量均大于木瓜肉和木瓜籽，木瓜果肉與木瓜籽的維生素E的含量相差無幾，說明木瓜籽適合進行木瓜籽油的開發。

1.6 其他成分

徐廣等[25]研究發現，六月中旬木瓜果仁皮的SOD活性最高，隨著木瓜果實的生長發育，果仁皮的SOD酶活力在不斷降低，到達木瓜采摘時間七、八月時，木瓜的SOD主要分布在果肉和果皮，木瓜籽則未見SOD的相關報道。

2 藥理作用

2.1 木瓜與木瓜籽共有的藥理作用

2.1.1 抗炎鎮痛免疫作用 木瓜苷(GCS)被認為是木瓜發揮抗炎鎮痛作用的主要部位[26]。福爾馬林試驗對實驗動物產生的疼痛反應分為兩個時相，第一個時相是福爾馬林刺激脊髓使疼痛產生；第二個時相是局部炎癥介質的釋放所致疼痛。汪倪萍等[27]發現經GCS灌胃干預的小鼠對第一時相反應與模型組無顯著差異，而對第二時相反應的抑制很明顯。將GCS從側腦室給藥，再給予小鼠熱刺激，對小鼠熱板疼痛反應潛伏時間無明顯改變，說明GCS通過抑制外周炎癥反應而達到鎮痛效果。木瓜苷可使炎癥模型的高水平PGE2下降，ConA、LPS誘導的高水平T細胞、B細胞降低，T細胞亞型比例恢復平衡，IL-1、IL-2、TGF-β1水平下降，下調血清高水平的抗CⅡ抗體水平，從而達到治療炎癥免疫性疾病的目的[28-30]。

三萜類成分通過平衡抗炎因子和促炎因子的分泌可治療RAW264.7細胞炎癥[31]。莽草酸(SA)也被證明能抑制腹腔肥大細胞脫顆粒和炎癥介質組胺的釋放[32]。

劉淑霞等[33]也發現，75%木瓜籽乙醇提取液能降低小鼠對熱刺激所致體表疼痛反應，提高小鼠對醋酸所致的內臟痛閾值，原液組與陽性組對體表疼痛的鎮痛效果相當。木瓜籽還能抑制二甲苯所致的耳廓腫脹和肉芽腫生長，降低毛細血管的通透性，從而降低炎性介質和細胞因子的通過率，減少對感受器的刺激。陳玉娟等[34]在研究木瓜籽對蟾蜍坐骨神經鈣含量的影響時，用50 mmol K+誘導Ca+增加，木瓜籽稀釋組和原液組的鈣含量均低于對照組，說明木瓜籽的鎮痛作用可能與鈣離子通道的阻斷有關，這與孔勁松等[35]在研究木瓜黃酮的鎮痛機制時得出的結論相似。王會堂等[36]以環磷酰胺所致的免疫功能低下的小鼠為研究對象，發現木瓜籽氯仿提取物能上調巨噬細胞的吞噬指數、血清溶血素及T淋巴細胞數，說明木瓜籽對特異性免疫和非特異性免疫都有一定的興奮作用。

2.1.2 抗氧化 木瓜與木瓜籽醇提取物乙酸乙酯相清除DPPH自由基能力最高。田冰梅在DPPH和ABTS+薄層色譜上都發現了乙酸乙酯相中綠原酸和原兒茶酸的活性斑點，而齊墩果酸和熊果酸均未見明顯褪色現象。實驗中IC50的高低與不同極性部位的多酚含量變化趨勢一致，這與對木瓜籽的研究結果一致。因此，酚酸類成分可能是木瓜發揮抗氧化能力的重要活性成分。但木瓜籽的水相提取物對ABTS自由基的清除率最高，說明木瓜籽清除DPPH自由基與ABTS自由基的機制不同[13，37]。鄧葉俊等[38]發現皺皮木瓜籽總酚含量達到538 mg/kg，對DPPH和羥自由基具有一定的清除率，見表2。

表2 木瓜和木瓜籽不同極性部位對自由基的清除能力

在3種極性部位中，熊果酸和齊墩果酸主要分布在乙酸乙酯部位，其次是石油醚部位。在測定抑制豬油過氧化的實驗當中，抑制率為乙酸乙酯部位>石油醚部位>正丁醇部位[37]。盛俠[38]發現齊墩果酸可清除羥自由基、超氧自由基和DPPH自由基，隨濃度增加清除力升高。同時，齊墩果酸還可提高SOD活性，降低MDA含量。說明木瓜三萜酸類化合物可能在抑制脂質過氧化方面有一定作用。

此外，木瓜多糖和黃酮也具有抗氧化能力[39-40]。王夢倩等[41]發現皺皮木瓜籽的乙酸乙酯萃取物中總黃酮的含量豐富，與翟金萍[13]的研究結果相悖。

2.1.3 抗腫瘤 經MTT法、平板克隆法等方法測定后，發現木瓜總三萜能抑制胃癌HGC-27細胞增殖，降低其細胞活性和線粒體活性，促進胃癌HGC-27細胞凋亡。PI13K/AKt通路的激活是影響癌細胞增殖生長的重要信號傳導通路之一。木瓜總三萜可降低PI13K、AKt及其下游靶標NAG-1的蛋白表達。學者還選擇了促癌通路PI13K/AKt/mTOR的上游調節因子miR-10a及下游效應物p70S6K進行實驗，木瓜總三萜分別與miR-10a mimic(miR-10a模擬物)、LY294002(PI13K抑制物)、CCI-779(mTOR抑制物)聯用后均會影響PI13K/AKt/mTOR/p70S6K通路的正常表達，與木瓜總三萜單用時產生的作用相似，提示木瓜抑制胃癌HGC-27細胞的作用是通過調節PI13K/AKt/mTOR/p70S6K通路來實現的[42-43]。

研究還發現，綠原酸具有抗腫瘤、抑制細胞突變的作用[44]。齊墩果酸和熊果酸提取物可使接種H22瘤種的荷瘤小鼠瘤重降低[45]。

皺皮木瓜籽的乙醇提取物對肝癌細胞HepG2具有一定的生長抑制作用，以正己烷相的抑制作用最為顯著，呈劑量依賴作用，王夢倩等[41]推測木瓜籽的抗癌活性成分為苯基異硫氰氨酸鹽。有報道顯示，木瓜種子含有的異硫氰酸芐酯可抑制大腸癌細胞的增殖[46]。還有研究發現，異硫氰酸鹽的代謝是木瓜籽抗癌的新作用機制。

2.1.4 保肝作用 木瓜醇提取物和由木瓜籽油、萜類成分和甾類成分組成的木瓜籽提取物都具有保肝作用，可降低四氯化碳致肝損傷小鼠血清中谷丙轉氨酶(ALT)和谷草轉氨酶(AST)水平，提取物濃度越高，保肝效果越明顯[47-48]。

關于木瓜保肝機制的研究較多，李斌等[49]認為木瓜對非酒精性脂肪肝炎(NASH)具有一定的預防效果，其發揮作用的機制可能與TLR受體、PD-L1和炎性因子有關。向婷婷等[50]認為木瓜正丁醇提取物的保肝作用可能與抑制內質網應激偶聯炎癥反應有關。在對非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的研究中，木瓜醇提物可能通過調節SIRT1/FoxO1、miR-199a-5p-HGF/c-Met信號通路保肝[51-52]。劉厚佳等[53]發現齊墩果酸具有較強抑制HBV復制的作用。

2.2 木瓜獨具的藥理作用

2.2.1 抗關節炎作用 由于木瓜具有舒筋活絡的功效，木瓜對關節炎的治療作用機制被廣泛研究。時孝晴等[54]通過網絡藥理學篩選出槲皮素、表兒茶酸、白樺脂酸和81個靶點對膝骨關節炎的治療作用。顧正位等[55]發現木瓜醇提取物可治療類風濕性關節炎大鼠模型。

2.2.2 保護胃腸作用 現代研究表明木瓜對上消化道出血[56]、小腸黏膜損傷[57]、胃潰瘍[58]等胃腸疾病具有一定的治療作用。

2.2.3 其他作用 木瓜可減少APOE基因缺陷小鼠的動脈斑塊形成，從而防治動脈粥樣硬化[59]。木瓜提取物還可修復損傷的脊髓神經，恢復運動功能[60]。

2.3 木瓜籽獨具的藥理作用

2.3.1 鎮咳祛痰作用 殷金玲等[61]將經木瓜籽提取液灌胃后的小鼠放入引咳籠后，給予氨水噴霧刺激，原液組和稀釋組咳嗽潛伏期延長，2分鐘內咳嗽次數減少，差異有統計學意義。木瓜籽乙醇提取物能增加小鼠的酚紅排泌量，說明木瓜籽具有祛痰作用?，F代臨床應用中，多以木瓜治療濕邪傷及脾胃、浸淫筋脈所致的風濕痹證、手足麻木、嘔吐泄瀉等。中醫認為木瓜歸肺經，《雷公炮制藥性解》載其“入肺、脾、肝三經”，《本草蒙筌》認為其“平胃以滋脾，益肺而去濕”，古代本草論述木瓜主轉筋亦多從肺論治，實驗室中發現木瓜籽有鎮咳祛痰的作用，有望拓寬學者對木瓜的研究思路，擴大木瓜的現代藥理作用。

3 結語

(1)木瓜是藥食兩用、營養豐富的食物和藥材，木瓜籽是木瓜的重要組成部位之一，但學界對木瓜籽的研究很少，從現有的文獻看，木瓜與木瓜籽在化學成分、藥理作用方面存在著一定差異。有必要對木瓜籽進行深入的化學成分和藥理作用研究，把控木瓜的質量，擴大對有效資源的利用。

(2)從文獻考證中可以看出木瓜與木瓜籽均含有熊果酸、水溶性有機酸、銅鐵錳等微量元素及維生素E，其中成熟木瓜中的熊果酸、水溶性有機酸含量遠高于木瓜籽，SOD活性也高于木瓜果仁皮，說明木瓜與木瓜籽在藥理基礎上存在著一定的差異，造成兩者在藥效方面的不同，但木瓜和木瓜籽銅鐵錳與維生素E的含量基本相同。此外，目前關于木瓜籽的黃酮含量仍有一定爭議，需要學者進一步研究。

(3)從藥理學研究可以看出，木瓜與木瓜籽共同的藥理作用為抗炎鎮痛免疫、抗氧化、抗腫瘤、保肝。木瓜獨特的藥理作用是抗關節炎作用和保護胃腸等作用，而木瓜籽具有的鎮咳祛痰作用是木瓜沒有的?，F行版中國藥典描述木瓜的功效為“舒筋活絡，和胃化濕”，主要用于濕痹拘攣、腰膝疼痛、暑濕吐瀉、轉筋攣痛、腳氣水腫，其中未包括木瓜籽的功效，現行版藥典中對木瓜功效的描述應該與木瓜加工時去籽不去籽相結合。

本研究從化學成分及藥理作用對木瓜和木瓜籽進行了比較，分析了兩者之間的異同點，為木瓜在產地加工時去籽還是留籽提供一定的參考依據，為中國藥典完善木瓜質量標準提供幫助。