IL-33/ST2信號通路相關因子對顱腦外傷合并SIRS的診斷價值

楊永剛 歐陽陽鋼 伍小軍 陳平平

顱腦外傷是臨床神經外科常見疾病類型，可因應激性炎癥反應、免疫反應引發全身炎癥反應綜合征（Systemic inflammatory response syndrome，SIRS），顯著提高預后不良及死亡風險［1］。目前，臨床公認SIRS 發生過程涉及眾多免疫、炎癥因子，明確可靠指標為臨床及早確診提供依據具有重要意義。白細胞介素-33（Interleukin-33，IL-33）屬于IL 家族重要成員，參與免疫調節、心血管穩態、自身特異性變態反應等病理過程［2］。同時，既往臨床研究證實，IL-33 能結合特異性受體腫瘤發生抑制蛋白2（Suppression of tumorigenicity 2，ST2）發揮相關生物學效應，被稱為IL-33/ST2 信號通路，在眾多疾病中具有多效性作用，與免疫微環境、病原體類型、感染階段、累及器官等有關［3-4］。但關于該信號通路在顱腦外傷合并SIRS 中的作用及價值仍缺乏循證依據。本研究嘗試探究IL-33/ST2 信號通路相關因子對顱腦外傷合并SIRS 的診斷價值。報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取本院2019年7月至2020年12月顱腦外傷合并疑似SIRS 患者80 例作為研究對象，其中男50 例，女30 例，年齡平均（55.06±5.78）歲，體質量指數（Body mass index，BMI）平均（21.21±2.10）kg/m2，顱腦外傷原因：交通事故50 例，高空跌落21 例，擊打傷9 例，急性生理與慢性健康狀況評價系統Ⅱ（Acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）評分［5］，平均（20.93±2.11）分。根據臨床確診結果將SIRS 患者46 例作為觀察組，非SIRS患者34 例作為對照組。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＜0.05）。受試者均知情同意。

納入標準：均因顱腦外傷入院；均伴有疑似SIRS 臨床癥狀、體征；結合相關診斷標準確診是否合并SIRS［6］：心率＞90 次/min；體溫＜36℃或＞38℃；白細胞計數＞12×109/L 或＜4×109/L 或出現＞10%的不成熟細胞；呼吸頻率＞20 次/min 或動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）＜4.25 KPa。排除標準：伴有失血性休克者；合并多發傷者；入院前存在感染者；伴有自身免疫性疾病者。實驗經本院倫理委員會批準。

1.2 方法

采集所有患者清晨空腹靜脈血3 mL，置于離心管，離心處理，離心速率2 500 r/min，離心半徑為13.5 cm，離心時間為10 cm，取上清液，保存于-70℃條件下，待檢。采用酶聯免疫吸附法檢測血清IL-33、可溶性ST2（Soluble ST2，sST2）、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（Procalcitonin，PCT）水平，全自動酶標儀及配套試劑盒購自法國梅里埃公司，所有操作步驟嚴格遵循試劑盒說明書。

1.3 統計學方法

采用統計學軟件SPSS 22.0 處理數據，計量資料以（）描述，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料用n（%）表示、χ2檢驗；影響因素采用Logistic 多因素回歸分析；相關性采用Pearson相關系數模型分析；診斷效能采用受試者工作特征（ROC）曲線分析，聯合診斷實施Logistic 二元回歸擬合，返回預測概率logit（p），將其作為獨立檢驗變量。P＜0.05 表明差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料及炎癥指標水平

兩組性別、BMI、顱腦外傷原因比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組年齡、顱腦外傷程度、APACHEⅡ評分、CRP、PCT 水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料及炎癥指標水平比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of clinical data and inflammatory indexes between 2 groups［（±s），n（%）］

表1 兩組臨床資料及炎癥指標水平比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of clinical data and inflammatory indexes between 2 groups［（±s），n（%）］

資料（歲）年齡性別男女顱腦外傷原因交通事故高空跌落擊打傷BMI（kg/m2）顱腦外傷程度輕型顱腦外傷重型顱腦外傷APACHEⅡ評分（分）炎癥指標CRP（mg/L）PCT（μg/L）觀察組（n=46）57.23±6.11 28（60.87）18（39.13）30（65.22）12（26.09）4（8.70）21.38±2.03 11（23.91）35（76.09）22.76±2.28 30.49±10.15 32.61±10.44對照組（n=34）52.13±5.29 22（64.71）12（35.29）20（58.82）9（26.47）5（14.71）20.97±2.14 23（67.65）11（32.35）18.45±2.09 15.53±5.12 18.47±6.10 t/χ2值3.903 0.123 0.698 0.873 15.301 8.656 7.876 7.051 P 值＜0.001 0.726 0.486 0.386＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 兩組血清IL-33、sST2 水平

觀察組血清IL-33、sST2 水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清IL-33、sST2 水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum IL-33 and sst2 levels between 2 groups（±s）

表2 兩組血清IL-33、sST2 水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum IL-33 and sst2 levels between 2 groups（±s）

組別觀察組對照組t 值P 值n 46 34 IL-33（ng/L）15.17±5.04 10.36±3.18 4.888＜0.001 sST2（ng/L）3208.41±521.77 2813.67±312.56 3.919＜0.001

2.3 血清IL-33、sST2 與CRP、PCT 相關性

Pearson 相關性分析，血清IL-33（r=0.727、0.745）、sST2（r=0.746、0.681）與CRP、PCT 呈正相關（P＜0.05）。

2.4 血清IL-33、sST2 水平與APACHEⅡ評分相關性

Pearson 相關性分析，血清IL-33、sST2 水平與APACHEⅡ評分呈正相關（r=0.729、0.656，P＜0.05）。

2.5 顱腦外傷合并SIRS 的影響因素

以顱腦外傷是否合并SIRS 作為因變量（否=0，是=1），年齡、顱腦外傷程度、APACHEⅡ評分、血清IL-33、sST2 作為自變量（顱腦外傷程度：輕型=1，重型=2；年齡、血清IL-33、sST2 以所有患者平均值為界：＜平均值=1，≥平均值=2），Logistic 回歸分析，年齡、顱腦外傷程度、血清IL-33、sST2 是顱腦外傷合并SIRS 的重要影響因素（P＜0.05）。見表3。

表3 顱腦外傷合并SIRS 的影響因素Table 3 Influencing factors of craniocerebral trauma combined with SIRS

2.6 血清IL-33、sST2 對顱腦外傷合并SIRS 的診斷價值

ROC 曲線分析，血清IL-33、sST2 聯合診斷顱腦外傷合并SIRS 的AUC 為0.908，95%CI為0.823～0.861，診斷價值明顯優于兩者單獨診斷（P＜0.05）。見表4、圖1。

表4 血清IL-33、sST2 對顱腦外傷合并SIRS 的診斷價值Table 4 diagnostic value of serum IL-33 and sst2 in patients with traumatic brain injury complicated with SIRS

圖1 血清IL-33、sST2 對顱腦外傷合并SIRS 的診斷價值Figure 1 diagnostic value of serum IL-33 and sst2 in patients with traumatic brain injury complicated with SIRS

3 討論

臨床證實，顱腦外傷尤其是重型顱腦外傷發生后，顱內促炎因子分泌量顯著增加，啟動機體炎性級聯反應，從而引發SIRS，可能導致腦細胞死亡、腦代謝改變、繼發性腦損害，甚至造成多臟器功能衰竭［7］。因此，探索可靠指標在SIRS 中的作用機制及變化情況對及早診斷顱腦外傷合并SIRS、避免多器官功能衰竭綜合征意義重大。

IL-33/ST2 信號通路參與各種感染疾病發生過程，位于Toll 樣受體（Toll like receptor，TLR）下游，在特異性識別細菌病原體中具有重要作用。sST2作為誘騙受體，可搶奪IL-33 并妨礙信號通路傳導，從而促使該信號通路涉及Th1、Th2 免疫應答，影響機體T 細胞亞群平衡，參與免疫炎癥反應［8］。郭蕾等［9］報道表明，膿毒癥患者血清IL-33、sST2水平呈顯著升高趨勢?；谏鲜鲅芯?，本研究結果顯示，除年齡、顱腦外傷程度之外，血清IL-33、sST2 是顱腦外傷合并SIRS 的重要影響因素，且血清IL-33、sST2 與CRP、PCT 等炎癥標志物表現出明顯正相關關系。分析原因，IL-33 可作為早期炎癥反應的“警報素”，在顱腦外傷炎癥級聯反應中發揮雙重作用：一方面，經由IL-33/ST2 信號通路參與Th2 免疫應答，促進ILC2 增殖，極化M2 細胞，活化Treg 細胞，引發免疫抑制效應；另一方面能促進自然殺傷細胞、自然殺傷T 細胞生成干擾素γ，參與Th1 免疫反應，在促炎反應中發揮加速作用，從而導致SIRS 發生風險增加。同時，IL-33可經由受損內皮細胞釋放至細胞外，通過炎癥信號通路促使下游一系列細胞因子釋放，誘導并參與免疫炎癥應［10-11］。此外，sST2能夠抑制TLR2、TLR4 信號通路及其下游因子，加快中性粒細胞募集，增強機體殺菌能力［12］。因此，在顱腦外傷導致機體產生應激性免疫炎癥反應中，血清IL-33、sST2 呈現代償性升高。本研究還發現，血清IL-33、sST2 與APACHEⅡ評分呈正相關，結合相關研究推測：隨著病情不斷進展，機體內炎癥反應逐漸被過度放大，促使繼發的代償性抑炎性反應呈亢進狀態，具體表現為IL-33、sST2 顯著升高，Th1/Th2 之間的平衡向Th2 傾斜，導致抑炎癥因子為拮抗機體內促炎性因子引發的過度炎癥反應呈現持續升高表達［13-14］。此外，抑炎性因子升高后雖對炎癥放大有一定抑制作用，但同時也會引起免疫損傷及免疫抑制，促使大量淋巴免疫細胞凋亡或功能減弱，故IL-33、sST2 等抑炎性因子隨病情加重不下降反而升高［15］。提示臨床可通過檢測血清IL-33/ST2 信號通路水平變化情況為評估顱腦外傷病情提供更多參考依據，有利于制定針對性、合理性治療方案。

本研究初次嘗試分析兩者聯合診斷價值，結果發現，與單獨診斷相比，血清IL-33、sST2 聯合診斷價值較高，可作為臨床及早診斷顱腦外傷合并SIRS 的新途徑，為臨床實施針對性、個體化治療提供新思路。另有研究表明，與痊愈膿毒癥患者相比，死于膿毒癥患者血清sST2 較高，提示sST2 可能對預后具有重要影響［16］。但本研究未詳細探討IL-33/ST2 信號通路對顱腦外傷合并SIRS 患者預后的影響，需做進一步分析與探究，以獲取更為全面的數據支持。

綜上可知，IL-33/ST2 信號通路相關因子與顱腦外傷病情、炎癥反應聯系緊密，兩者過度升高表達可作為并發SIRS 的有效依據，聯合檢測有望成為診斷并發SIRS 的優選方式，能為臨床提供可靠信息。