GC測定艾司奧美拉唑鈉中2-苯基-2-丙醇殘留量

楊 帥，張治云

（山東省藥學科學院，山東 濟南 250101）

近年，消化道潰瘍疾病的發病率逐年增高，質子泵抑制劑的應用也越來越廣泛。艾司奧美拉唑是奧美拉唑的S-異構體，是全球首個異構體質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI），通過特異性的靶向作用機制減少胃酸分泌，是壁細胞中質子泵的特異性抑制劑，艾司奧美拉唑較奧美拉唑具有更高的生物利用度和更好的藥動學性質[1-2]。

過氧化氫異丙苯（cumene hydroperoxide，CHP）已廣泛用于精細化工、高分子材料和有機合成等領域[3]。藥物合成中，常將CHP作為不對稱氧化劑，可用于右旋蘭索拉唑、埃索美拉唑、左旋泮托拉唑鈉等多種原料藥合成[3-9]。CHP化學性質不穩定，自身易分解[10-12]，其不穩定性一方面帶來安全隱患，另一方面為反應過程帶來不必要的副產物[12-17]。本文研究了CHP主要的分解產物2-苯基-2-丙醇（又名α-枯基醇，枯烯醇，二甲基芐醇，二甲基苯基甲醇），建立了氣相色譜法（GC）檢測艾司奧美拉唑鈉原料藥中2-苯基-2-丙醇殘留量的方法。本文建立的方法靈敏高，穩定性好，色譜柱耗材易于采購，檢測成本低，操作簡便，結果準確，方法重現性好，符合《中國藥典》2020年版[18]的有關規定。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Agilent 7890B 氣相色譜儀，包括氫火焰離子化檢測器（FID）及色譜工作站（美國安捷倫公司）；Mettler XS205電子分析天平（瑞士梅特勒-托利多公司）。

1.2 試藥

艾司奧美拉唑鈉（自制，批號：20180802，含量：99.56 %）；2-苯基-2-丙醇（上海阿拉丁生化科技，編號：P107040，含量：97 %）；二甲基亞砜（天津康科德，色譜純，批號：181010）。

2 方法與結果

2.1 色譜條件

色譜柱：安捷倫DB-624毛細管柱（30 m×0.53 mm，3 μm）；初始溫度為50 ℃，以每分鐘10 ℃的速率升溫至220 ℃，保持5 min；進樣口溫度：230 ℃；FID檢測器溫度：250 ℃。

2.2 溶液的制備

2.2.1 對照品溶液的制備 精密稱取2-苯基-2-丙醇適量，加溶劑（二甲基亞砜）溶解并定量稀釋成每1 ml中含50 μg的溶液，作為對照品溶液。

2.2.2 供試品溶液的制備 取艾司奧美拉唑鈉50 mg，精密稱定，置5 ml量瓶中，加溶劑溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。

2.3 專屬性試驗

取空白溶劑（二甲基亞砜）、對照品溶液、供試品溶液各1 μl，分別注入氣相色譜儀，依法測定，典型色譜圖見圖1。結果空白溶劑對2-苯基-2-丙醇測定無干擾，說明本法專屬性良好。

圖1 專屬性試驗GC圖譜

2.4 線性關系

精密稱取2-苯基-2-丙醇31.35 mg，置已盛有適量溶劑的25 ml量瓶中，加溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為貯備液。精密量取貯備液0.1，0.5，1.0，1.5，2.0 ml，分別置25 ml量瓶中，加溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為線性1～5號溶液。分別量取1 μl注入氣相色譜儀，依法測定，以2-苯基-2-丙醇濃度（C）為橫坐標，對應的峰面積（A）為縱坐標，繪制標準曲線。結果，2-苯基-2-丙醇濃度在5～100 μg/ml范圍內與峰面積的線性關系良好，線性方程為A=1.5691C-0.1995，相關系數（r）為0.9999。

2.5 精密度試驗

取2.2.1項下對照品溶液，連續進樣6次，計算2-苯基-2-丙醇峰面積的相對標準偏差（RSD）。結果，2-苯基-2-丙醇峰面積RSD為0.88 %，表明方法系統精密度良好。

2.6 穩定性試驗

取2.2.1項下對照品溶液，分別于配制后0，2，4，8，16，24，32，48 h，精密量取1 μl注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。結果，48 h內2-苯基-2-丙醇峰面積無明顯變化趨勢，RSD為1.33 %（n=8），表明對照品溶液配制后至少在48 h內穩定。

2.7 定量限與檢測限

取2.2.1項下對照品溶液，逐級稀釋成不同濃度的溶液，進樣測定，以S/N≈10時對應濃度為定量限，以S/N≈3時對應濃度為檢出限。結果，2-苯基-2-丙醇的定量限為4.7605 μg/ml，檢出限為1.6181 μg/ml。

2.8 重復性試驗

取艾司奧美拉唑鈉樣品（批號：20180802）6份，每份約50 mg，分別精密稱定，依法測定樣品中2-苯基-2-丙醇的含量。結果，6份樣品中均未檢出2-苯基-2-丙醇。

2.9 回收率試驗

精密稱取2-苯基-2-丙醇35.06 mg，置入已盛有適量溶劑的25 ml量瓶，加溶劑稀釋至刻度，搖勻。精密量取0.8，1.0，1.2 ml，分別置入25 ml量瓶，加溶劑至刻度，搖勻。取艾司奧美拉唑鈉樣品（批號：20180802）9份，每份約50 mg，分別精密稱定，置入5 ml量瓶，分別用配制的3組溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，取2.2.1項下對照品溶液，同法測定。按外標法計算2-苯基-2-丙醇的回收率，結果見表1。

表1 2-苯基-2-丙醇回收率試驗結果

2.10 耐用性試驗

通過改變初始柱溫、進樣口溫度、檢測器溫度和載氣流速等參數，以樣品溶液中2-苯基-2-丙醇含量為指標考察色譜條件耐用性。結果表明，色譜條件在確認的耐用性范圍內變動對樣品中2-苯基-2-丙醇含量測定結果無影響，說明該方法的耐用性良好。

2.11 樣品測定

取艾司奧美拉唑鈉（批號：2 0 1 8 1 0 2 7，20181112，20181125），按2.2及2.3項方法測定2-苯基-2-丙醇，結果均未檢出。

3 討論

CHP是艾司奧美拉唑鈉原料藥合成過程中重要的反應試劑，其本身化學性質不穩定，參與合成反應后易生成多種副產物。本文采用GC對測定其主要分解產物，在方法開發過程中篩選了不同的色譜柱，調整了不同的升溫程序及速率等，使得2-苯基-2-丙醇測定的重現性較好，上述方法的開發，對類似樣品中CHP及其副產物殘留量的測定有一定的指導意義。