補腎中藥熟地治療卵巢早衰的研究進展

馮敏珍 周艷平 藺彥 鐘柳泳 何國珍 鐘靜 黃愉淋 白琳 黎明星

【摘 要】熟地又名伏地，是玄參科植物地黃的根莖加工炮制而成，性甘，歸肝、腎經，故中醫常用其與其他中藥配伍治療腎虛導致的不孕癥患者。而腎精不足可使女性卵巢功能提前衰退，繼而引起不孕等一系列癥狀的發生。本文通過綜述補腎中藥熟地干預治療卵巢早衰（早發性卵巢功能不全）的作用機制，旨在為中醫藥防治卵巢早衰尋找新的靶點。

【關鍵詞】熟地；不孕癥；卵巢早衰；中醫藥

隨著社會和經濟的不斷發展，人們的生活節奏不斷加快，導致女性不孕癥患者也逐漸增多，據世界衛生組織（WHO）預測，繼腫瘤、心腦血管疾病之后，不孕癥將成為21世紀人類第三大頑疾，因此，如何治療不孕癥已成為當今研究的熱點。不孕癥常見的因素有排卵障礙、輸卵管因素、子宮因素、宮頸因素、陰道因素和免疫因素等，卵巢早衰也是女性不孕的一個重要因素[1]。

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是婦科臨床常見的卵巢功能衰竭性疾病，指女性在40歲以前出現排卵和分泌激素功能紊亂或停止，繼而引起不孕、性欲減退、月經失調、圍絕經期綜合征等一系列癥狀[2]。卵巢早衰還易造成心理困擾、骨質疏松、自身免疫性疾病、缺血性心臟病和死亡風險增加等，嚴重影響女性的生活質量和家庭幸福。因此，研究如何保護女性卵巢功能、提前發現卵巢儲備功能下降并及時治療變得至關重要。

卵巢早衰的發病機制極其復雜，屬于病因混雜性疾病，約超過半數的患者臨床上找不到明確的病因。中醫與西醫對卵巢早衰的病因也有著不同的看法：

西醫認為卵巢早衰的主要病因包括：①遺傳因素：染色體異常是卵巢早衰最主要的病因之一，最常見的是X染色體異常。②醫源性因素：放化療及盆腔手術會使卵巢早衰的發生率增加，盆腔放療發生卵巢早衰幾率相對較高，化療藥物對卵巢的損害與患者年齡、化療藥物種類、劑量、用藥長短相關。③自身免疫因素：約30%的卵巢早衰與卵巢自身免疫性損害有關。④環境因素：吸煙或被動吸煙會使女性絕經年齡較非吸煙女性早1年～2年；病毒感染也可導致卵巢早衰發生。⑤心理因素：焦慮、抑郁等不良情緒可以對女性生殖分泌方面造成嚴重的傷害。

中醫古籍中并沒有“卵巢早衰”這一確切病證， 統歸納予中醫“月經過少”“血枯閉經”“經斷前后諸癥”“婦人臟躁”“不孕”“年未老經水斷”等諸類病證的范疇中?！陡登嘀髋啤贰敖浰鲋T腎，經本于腎”?！薄端貑?上古天真論》謂“女子七歲， 腎氣盛， 齒更發長.....七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸絕，地道不通，故形壞無子也?！蹦I藏精，為先天之本，脾主運化，脾統血，肝藏血，可見卵巢儲備功能與腎、肝、脾、任脈密切相關，而主責在于腎[3]。腎具有貯存、封藏精氣的生理功能，為經血之本，孕育之基。卵巢的功能活動體現了腎所藏生殖之精的功能活動。先天稟賦不足則腎精不充，后天損傷消耗則腎精過耗。腎精不足，天癸虧竭，沖任虛憊，胞宮胞脈失榮，經血無源，卵巢功能衰減，導致卵巢早衰的發生出現閉經。

大量的文獻也表明卵巢早衰和腎功能是否完好存在一定聯系，比如：羅頌平教授致力于生殖障礙的中醫藥研究30余年，經過臨床結果證明，他認為卵巢早衰的病機特點為腎精早虧，天癸早衰，沖任早虛[4]；蘇先芝等人從肝、脾、腎論治，認為卵巢早衰的病機是脾腎虧虛、肝郁血瘀[5]；馮靜、康幼雯也認為卵巢早衰的病機主要是腎氣不足、腎精虧損導致沖任失調[6]；故中醫治療該病的基本原則是補腎填精[7]。

當今對卵巢早衰尚無根治方法，而中西醫在治療卵巢早衰方法上，也存在著差異：

傳統西醫治療主要局限于激素替代療法（ hormone replacement therapy， HRT）、基因療法 、免疫療法等，效果欠佳，副作用大。如HRT主要 經HPO軸（下丘腦-垂體-卵巢性腺軸）的負反饋調節，降低FSH（卵泡刺激素）水平，但患者治療停藥后卵巢功能仍無法重新恢復，且 HRT并不適用于所有 卵巢早衰患者，應用過程中存在一定禁忌證，長期服用激素還會增加罹患心血管病、乳腺癌、子宮內膜癌等疾病的風險，單純應用受限；基因療法現在只限于動物實驗，其療效仍需進一步實驗證明[8]。

相對而言，傳統中醫治療卵巢早衰的副作用較小，禁忌癥也比較少，用于治療方法包括針灸、推拿和中藥調理等。臨床資料表明，中醫藥治療可以調整內分泌激素水平、改善卵巢組織形態、促進卵巢組織血液循環和調節免疫力，恢復女性部分卵巢功能，有效減輕激素治療引起的不良反應[2]。補腎中藥還可以從多方面調節卵巢功能，改善早發性卵巢功能不全的癥狀，如：①調節HPO軸的功能。②調節性激素水平。③上調生長分化因子-9（GDF-9）和骨形態發生蛋白-15（BMP-15）促進卵母細胞和顆粒細胞優質生長。④抑制卵泡顆粒細胞Fas/FasL蛋白的表達，對POI小鼠的卵巢顆粒細胞過度凋亡有抑制作用。Fas及其配體FasL是一對調節細胞凋亡的蛋白因子， FasL蛋白能與Fas特異性親和， 激活Fas蛋白介導的信號通路。因此調節Fas及其配體FasL的表達， 能有效抑制卵泡顆粒細胞的過度凋亡， 對早發性卵巢功能不全起到治療作用。⑤對卵巢自我修復起到促進作用[9]。綜上，由于卵巢早衰病因、發病機制及臨床表現復雜，臨床組方遣藥時不能很好把握中藥間的配伍關系，故挖掘中醫辨證治療卵巢早衰的有效方藥及用藥規律，對臨床合用中藥配伍依據有著重要意義。

熟地作為一種補腎中藥，由玄參科植物地黃（學名：Rehmannia glutinosa）的根莖炮制而成，又名伏地，屬玄參科植物，以酒、砂仁、陳皮為輔料反復蒸曬，至內外色黑油潤，質地柔軟粘膩，是一種上好的中藥材，具有補血滋陰功效，可用于血虛萎黃，眩暈，心悸失眠，月經不調，崩漏等，亦可用于腎陰不足的潮熱骨蒸、盜汗、遺精、消渴，是虛證類非處方藥藥品六味地黃丸主要成分之一。熟地還有內分泌激素樣效果， 一方面可以直接刺激卵巢發揮影響， 另一方面可以調整人體HPO軸， 達到雙向調節的效果[10]，同時，大量的研究表明表明熟地常用于治療卵巢早衰，如李蘭等人在中國知網（CNKI）數據庫中收集了多個名中醫治療卵巢早衰的病例，以主題詞為“卵巢早衰”檢索CNKI數據庫自建庫至2020年2月所收錄文獻，以藥物使用頻次、性味歸經、及Apriori關聯規則結果為觀察指標進行統計分析。共納入文獻103篇，篩選出112個中藥復方，涉及165味中藥，藥物總詞頻1671次，藥物使用頻次≥30次的統計，見表1[11]。

由表1可知，中藥熟地的使用頻次最高。近年來臨床用中藥治療卵巢早衰的配伍藥中大部分也都含有熟地，如何曉霞治療腎精不足證卵巢早衰使用的還經煎（方劑組成：熟地黃、山藥、山萸肉、當歸、黃精、淫羊藿、巴戟天、丹參、炒白芍、菟絲子、川芎）[12]；楊敬紅等人的滋腎育胎丸（配方：熟地黃、菟絲子、桑寄生、人參、何首烏）[7]；以及王文朋的加味桑葚湯（配方：桑葚、當歸、百合、熟地黃、白芍、淫羊藿、甘草、肉蓯蓉）[13]。綜上，中藥熟地在中醫治療卵巢早衰中起著重要的作用。

近來有研究發現，卵巢中HGF/c-Met信號通路也具有同樣的作用，肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）為多肽生長因子，主要源自肝臟的儲脂細胞；肝細胞生長因子受體（HGF-receptor，也稱c-Met）為HGF唯一的受體，多表達于上皮來源細胞。人卵泡膜細胞和顆粒細胞上也含有HGF、c-Met，二者通過特異性結合，可調控性腺發育以及生殖細胞的增值。不僅如此，HGF還可通過自/旁分泌調節膜細胞和顆粒細胞的增殖、抑制雄激素的產生等來調節或刺激原始卵泡的發生發育，故HGF在卵巢的表達與女性性腺疾病、妊娠率低發病相關[14]。

綜上所述，中藥熟地很可能通過調控HGF/c-Met信號通路共同調節HPO軸、刺激分泌性激素以及調節卵母細胞、顆粒細胞的增值，恢復女性卵巢功能。因此對補腎中藥熟地、HGF/c-Met信號通路進行雙向研究，可以為后續治療卵巢早衰提供一個新的靶點。

參考文獻

[1] 陳慧，任玉環.繼發性不孕癥發病因素的研究進展[J].系統醫學，2019（4）：178-180.

[2] 舒瑾，李俊玲，鄭鑫，惠雪蓮，等.二仙湯加減聯合激素替代療法治療卵巢早衰46例[J].環球中醫藥，2020（13）：1803-1806.

[3] 孫銀玲，金鳳麗，陸艷玲，王敏，等.治未病思想在卵巢早衰防治的應用探討[J].云南中醫中藥雜志，2019（40），90-92.

[4] 朱玲，羅頌平.羅頌平從陰陽論治卵巢早衰[J].中國中醫基礎醫學雜志，2020（26）：841-843.

[5] 蘇先芝，史云，羅明理，劉一斐，等.從肝脾腎論治卵巢早衰臨證用藥擷粹[J].江蘇中醫藥，2020（52）：38-41.

[6] 馮靜，康幼雯.卵巢早衰的中醫學病機[J].現代中醫藥，2018（38）：102-104 .

[7] 楊敬紅，唐麗華，未歡，等.滋腎育胎丸聯合戊酸雌二醇治療女性卵巢早衰的療效及其對血清雌激素水平的影響[J].重慶醫學，2020（49）：3803-3806 .

[8] 張兵，劉金星.卵巢早衰的中西醫臨床研究及治療進展[J].現代中西醫結合雜志，2020（29）：3643-3648.

[9] 張瑩，王佩娟.補腎中藥治療早發性卵巢功能不全的研究進展[J].貴陽中醫學院學報2019，（41）：69-72 .

[10] 牛麗麗.中西醫結合治療卵巢早衰效果觀察[J].實用中醫藥雜志，2017（33）：1291-1292.

[11] 李蘭，鐘達源，楊開鋒，等.基于名醫驗案探討卵巢早衰用藥規律[J].中國醫藥導報，2020（17）：165-168.

[12] 何曉霞.還經煎治療腎精不足證卵巢早衰臨床研究[J].新中醫，2020（52）：102-104.

[13] 王文朋，劉瓊輝，方毅.加味桑葚湯治療卵巢早衰30例[J].河南中醫，2020（40）：1074-1076.

[14] 李康梅.HGF/c-Met信號通路調控生殖細胞發生的研究進展[J].實用醫學雜志，2019（35）：3413-3417.

？基金項目：國家自然科學基金（81960794）；廣西中醫藥大學引進博士科研啟動基金項目（2018BS007）；廣西中青年教師科研基礎能力提升項目（2019KY0320）；廣西中醫藥大學2019-2021年廣西一流學科建設項目青年基金項目（2019XK035）；廣西中青年教師科研基礎能力提升項目（2020KY07028）