比較激素聯合來氟米特與其他免疫抑制劑治療特發性膜性腎病的網狀meta分析

饒思捷 李云云 關揚婷 沈清

[摘要]目的系統評價激素聯合來氟米特與其他免疫抑制劑比較治療特發性膜性腎病的療效。方法計算機檢索中英文數據庫，包括從建庫至2021年3月31日發表的與激素聯合來氟米特治療特發性膜性腎病有關的隨機對照研究，對納入文獻采用WinBugs 14.3和 Stata 15.0軟件進行網狀 meta 分析。結果共納入27個隨機對照試驗，包括1641例患者。網狀 meta 分析顯示：在均聯合激素的基礎上，隨訪至6個月的完全緩解率，來氟米特聯合環孢素高于環磷酰胺[OR=3.06，95%CI （1.14，8.22），P=0.006];他克莫司高于來氟米特[OR=2.47，95%CI （1.31，4.64），P=0.016]或環磷酰胺[OR=2.92，95%CI （1.65，5.14），P=0.010]。累積排序概率曲線下面積（ SUCRA ）顯示：來氟米特聯合環孢素（SUCRA=82.5）的療效最佳;總緩解率方面，他克莫司高于來氟米特[OR=2.26，95%CI （1.27，4.00），P=0.030]，他克莫司或來氟米特聯合環孢素均高于環磷酰胺[OR=2.46，95%CI （1.45，4.19），P=0.012; OR=3.69，95%CI （1.49，9.15），P=0.003];來氟米特聯合環孢素療效最佳（SUCRA=92.3）。在不良反應方面，他克莫司發生肝酶異常（SUCRA=83.2）和白細胞減少（SUCRA=97.3）的風險最低，來氟米特最不易出現消化道反應（ SUCRA=76.6）。結論在聯合激素治療特發性膜性腎病的基礎上，來氟米特的療效優于環磷酰胺;來氟米特聯合環孢素在短期內的療效與他克莫司不相上下，且均優于單獨使用來氟米特或環磷酰胺，其長期療效未來仍需更多高質量研究予以探究。

[關鍵詞]激素;來氟米特;特發性膜性腎病;網狀 meta 分析

[中圖分類號] R692? [文獻標識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2021）24-0042-07

Reticular meta-analysis in comparing hormone combined with leflunomide and other immunosuppressants in the treatment of idiopathic membranous nephropathy

RAO? Sijie1????? LI? Yunyun2????? GUAN? Yangting1????? SHEN? Qing1

1. Department of Nephrology， the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400016， China;2. Yongchuan Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 402160， China

[Abstract] Obj e ctiveT o sys tematically evaluate the therapeutic efficacy of hormone com bined with leflunomide compared with other immunosuppressants in the treatment of idiopathic membranous neph r opathy .Methods? T he Chines e and Englis h databas es wer e s ear ched by com puter ， inclu ding the randomized controlled research related to hormone combined with? leflunomide in the treatment of idiopathic membranous nephropathy published from the establishment of the database to March 31， 2021. The included literatures were performed by reticular meta -analysis by using WinBugs 14.3 and Stata 15.0 software . Results A total of 27 randomized controlled trials were fitted in， including 1641 patients . Reticular meta - analys is s howed that on the bas is of all com binedhormones ， the complete rem is s ion rate of leflunomide combined with cyclosporine was higher than that of cyclophosphamide （ OR=3.06， 95%CI[1.14， 8.22]， P=0.006）. Tacrolimus was higher than leflunomide （ OR=2.47， 95%CI[1.31， 4.64]， P =0.016） or cyclophosphamide （ OR =2.92，95% CI[1.65， 5.14]， P =0.010）. The area under cumulative ranking probability curve （SUCRA） showed that leflunomide combined with cyclosporine （SUCRA=82.5） had the best therapeutic efficacy . In terms of total remission rate， tacrolimus was higher than leflunomide （OR=2.26， 95%CI[1.27，4.00]， P=0.030）; Tacrolimus or leflunomide combined with cyclosporine are higher thancyclophosphamide（OR=2.46，95%CI[1.45， 4.19]，P=0.012; OR=3.69，95%CI[1.49， 9.15]， P=0.003）.Leflunomidecombined with cyclosporine had the best therapeutic? efficacy （SUCRA=92.3）.In terms of adverse reactions， tacrolimus had the lowest risk of liver enzyme abnormality （SUCRA=83.2） and leukopenia （SUCRA=97.3）， and leflunomide was the least prone to gastrointestinal reactions （SUCRA=76.6）. Conclusion On the basis of combined hormone therapy for idiopathic membranous nephropathy， leflunomide is more effective than cyclophosphamide . The short -term therapeutic efficacy of leflunomide combined with cyclosporine is comparable to that of tacrolimus， and they are both superior to that of leflunomide or cyclophosphamide alone . The long-term therapeutic efficacy of leflunomide combined with cyclosporine still needs more high- quality research in the future .

[Key words] Hormones; Leflunomide; Idiopathic membranous nephropathy; Reticular meta-analysis

特發性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）是一種自身免疫性疾病，可累及腎臟足細胞[1]。IMN 病情復雜，多數患者會發展為難治性腎病甚至終末期腎病，因此其治療藥物的選擇至關重要[2]。 KDIGO 指南（Kidney Disease Global Outcomes）推薦對可能進展至終末期腎臟病的高風險病人實施激素聯合免疫抑制劑治療，經典方案為激素聯合環磷酰胺（CTX），鈣調磷酸酶抑制劑（CNIs），包含他克莫司和環孢素 A，可作為替代選擇[3]。而在臨床實踐中，CTX 聯合激素存在較高的不良反應事件發生率，如感染、骨髓抑制、惡性腫瘤等;他克莫司（Tac）短期誘導緩解率高于 CTX，但長期維持治療有發生高血壓、糖尿病的潛在風險且復發率高[1，4]。研究表明，來氟米特（LEF）可通過抑制自身抗體及炎癥因子的產生保護足細胞、降低血尿蛋白尿，達到治療緩解效果[3，5]。有 meta 分析顯示， LEF 治療效果不亞于 CTX，且不易發生骨髓抑制、惡心嘔吐等不良反應[6-7]，然而納入的研究數量少，而后又有更嚴謹的 RCT 陸續發表。因而，本研究是在總結最新研究的基礎上，采用貝葉斯法評價 LEF 與其他免疫抑制劑比較治療 IMN 的療效，為今后臨床決策提供循證醫學依據。

1資料與方法

1.1檢索策略

檢索數據庫包括英文（Embase、PubMed、The Cochrane Library、Web of Science）和中文數據庫（中國知網、萬方、CBM、維普），檢索在聯合激素前提下，與 LEF 治療 IMN 有關的臨床研究。根據各數據庫的特點并結合主題詞和自由詞調整檢索策略。中文檢索詞包括激素、來氟米特、特發性膜性腎病、隨機對照試驗。英文關鍵詞采用中文檢索詞對應的英文。檢索日期為建庫至2021年3月31日。

1.2文獻納入標準

①研究類型為 RCT;②研究對象：經腎活檢診斷為膜性腎病后排除肝炎、腫瘤等繼發因素，經臨床診斷為 IMN;③干預措施：在聯合激素和支持治療的基礎上，各組使用不同免疫抑制劑（包括 LEF、CsA、CTX 和 Tac）;④測定指標包括主要結局指標（完全緩解率 CR 和總緩解率 TR）和次要結局指標（發生肝酶異常、白細胞減少和消化道反應）。

1.3文獻排除標準

①文獻綜述、摘要、動物實驗等非臨床研究;

②未提供明確測定指標數據或信息不完整的研究;

③隨訪時間<6個月的文獻，④若出現報告數據重復發表的文獻，選擇最全面的研究;⑤Jadad評分<3分。

1.4納入文獻數據提取及質量評價

由兩位研究者對納入文獻進行篩選和數據提取，提取內容包括：作者，發表年份，納入對象的基線資料（如樣本量、年齡、性別、采取的干預措施等）。根據 Cochrane Handbook 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具對文獻進行質量評價。

1.5統計學方法

采用 Stata 15.0軟件進行統計分析并繪制網狀關系圖，效應量由比值比 OR 及其95%CI 衡量。網狀 meta 分析采用Wingbugs 14.3在貝葉斯分析框架下執行，每個模型采用3條馬爾科夫鏈設定初始值，迭代次數設置為100000次，采用前25000次退火消除初值的影響。使用節點拆分法來測試不一致性，若ns.P>0.05，則認為模型中直接和混合比較結果一致。將Winbugs結果導入 Stata 15.0繪制倒三角圖和累積曲線下面積（SUCRA），干預措施的 SUCRA 值越大，提示該類型方案療效越好或發生不良反應可能性更小。最后繪制漏斗圖判斷有無發表偏倚。

2結果

2.1文獻篩選流程及結果

最初從電子數據庫共檢索2462篇相關文章，在初篩排除重復、動物實驗、綜述等共計2081篇文章后，對全文進行調閱審查排除不符合納入標準的文章，最終納入27篇[8-34]RCT。見圖1。

2.2納入的研究基本特征和質量評價

納入的27篇 RCT 包括中文20篇、英文7篇，包括1641例 IMN 患者。納入研究的基本特征及Jadad評分見表1，共涉及四種治療方案：LEF、LEF+CsA、Tac、CTX。四種治療方案的網狀關系見圖2。

2.3網狀meta分析結果

2.3.1緩解率隨訪6個月LEF+CsA組的完全緩解率（CR6）高于 CTX 組;Tac 組高于 LEF 組或 CTX 組;四種干預措施的療效根據 SUCRA 由優到劣排序為：LEF+CsA、Tac、LEF、CTX。隨訪6個月 Tac 組和LEF+CsA組的總緩解率（TR6）高于 LEF 組或 CTX 組;四種干預措施的療效由優到劣排序為：LEF+CsA、Tac、LEF、CTX。隨訪12個月的完全緩解率（CR12）和總緩解率（TR12）在各治療組之間差異均無統計學意義。見表2。不同干預措施療效及安全性的 SUCRA 值見表3。

2.3.2不良反應①在均聯合激素的前提下，CTX 組發生肝酶異常的概率高于 Tac 組;四種治療方案發生肝酶異常的概率根據 SUCRA 由低到高排序為： Tac、LEF+CsA、LEF、CTX。②CTX 組發生白細胞減少的概率高于 LEF 組或 Tac 組;其概率由低到高排序為： Tac、LEF、LEF+CsA、CTX。③ CTX 組發生消化道反應的概率高于 LEF 組;其概率由低到高排序為： LEF、Tac、CTX。

2.3.3一致性檢驗及發表偏倚一致性模型顯示，除外消化道反應組，其余組直接與間接比較結果ns.P>0.05，提示一致性良好，見表2。除外 CR6和 CR12外，其余研究基本均勻分布在垂直線兩側，提示沒有明顯的發表偏倚，見圖3。

3討論

IMN 由于其多變的自然病程和預后，在免疫抑制方案的選擇上一直存在爭議。近年來，國內外有不少研究認為 LEF 是治療 IMN 很有潛力的藥物[7];但目前對于包含 LEF 的兩種以上治療方案的優劣比較并沒有確切證據?；诖?，本研究采用網狀元分析方法來彌補傳統分析的不足。結果表明，在激素聯合支持治療的基礎上，隨訪6個月LEF+CsA的完全緩解率和總緩解率均高于單獨使用 CTX 或 LEF;在總緩解率方面，LEF+CsA療效與 Tac 相當。但隨訪12個月，Tac 或LEF+CsA未體現出明顯優勢。在安全性方面，LEF 發生胃腸道不良反應概率最低。本研究結果提示，激素聯合 LEF 及CsA的小劑量多靶點治療方案在6個月時的療效高于傳統治療方案，而此方案發生肝酶異常和白細胞減少的概率僅次于 Tac，這與李俊葉[20]的研究結果一致。

LEF 是一種低毒性的異噁唑類免疫調節藥物，主要通過抑制二氫葉酸脫氫酶和酪氨酸激酶的活性來控制自身免疫性疾病的進展，通過阻止 T、B 淋巴細胞的增殖和活化，阻斷免疫產物及復合物的生成及其在腎小球的沉積[35]。CsA屬于 CNIs，免疫抑制效力較強，可直接保護腎小球濾過屏障的穩定性而降低蛋白尿，早期通過遏制白介素-2基因轉錄，選擇性抑制 T 淋巴細胞及依賴 T 輔助細胞的 B 淋巴細胞的增殖和擴散[36];但其大劑量使用存在腎毒性等較多副作用，需長期監測血藥濃度，且價格昂貴，維持治療困難[37]。近年來小劑量多藥聯合治療腎病綜合征是一個研究熱點，本研究結果顯示：激素聯合 LEF 及CsA小劑量多靶點治療 IMN 是一種很有潛力的方案，其機制可能是：① LEF 和CsA作用于不同的轉錄位點，協同從多靶點阻斷炎癥因子破壞腎臟組織，減輕免疫復合物的沉積，改善尿蛋白水平;②多藥聯合作用于多個靶點，使患者不易產生耐藥性;③減輕激素、CsA等藥物的劑量可以減少藥物累積劑量帶來的不良反應[38]，提高患者的臨床依從性;④CsA降低蛋白尿的同時對腎臟足細胞有直接保護作用，可減少腎臟的損傷。此外，本研究發現，LEF 聯合激素治療 IMN 比 CTX 療效和安全性更高，這與 Guo 等[34]研究結果一致，提示當患者有肝功及造血功能異常、胃腸道基礎疾病而不能耐受 CTX 時，可考慮使用 LEF。

本研究存在以下局限性：①納入與 LEF 有關的 RCT 多為國內研究，可能存在選擇偏倚;②不同研究的納入對象、藥物干預方案及結局指標定義標準不完全一致，可能會使研究結果存在異質性;③大多數研究未報道盲法和分配隱藏的方法，可能產生信息偏倚;④部分結局指標無法進行直接和間接比較結果的不一致性檢驗，影響結論準確性。

綜上所述，當前證據表明，在聯合激素治療基礎上， LEF 治療 IMN 的療效優于 CTX; LEF 聯合CsA是一種很有前途的替代治療方案，其潛力未來仍需更多高質量研究予以探究。

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（收稿日期：2021-07-20）