從溶劑籠到分子籠

李悅，阮文娟

南開大學化學學院，天津 300071

溶劑對化學反應的速率以及平衡的影響被稱為溶劑效應。當一個分子從氣相進入到溶劑中時，溶劑可以通過包括介電效應、溶劑化、離子強度、酸堿性在內的一系列因素影響其電子云分布，使其能量發生改變。由于這些因素的存在，當一個反應在液相中進行時，其反應物、過渡態以及產物的能量都與氣相有所不同，因此會表現出不同的速率[1]。這種與能量有關的影響方式適用于活化控制的反應。對于擴散控制的反應，反應速率取決于反應物間的碰撞頻率，與反應物和過渡態的能量關系不大。溶劑對這類反應速率的影響通常是使用溶劑籠模型進行描述?；\效應最早是在1934年由Franck和Rabinowitch提出，用來解釋I2的光解離效率在液相中比氣相中低的現象[2]。該模型在討論籠效應時僅從碰撞理論的角度來考查溶劑的影響。液體中分子間距離較近、自由活動空間較小，所以可將某一個分子看作是被其周圍分子形成的籠所包圍。大多數情況下，溶質分子的濃度遠低于溶劑的量，因此可認為反應物是被溶劑分子籠所包圍。一般認為溶劑分子所形成的籠是柔性的，其形狀由溶質分子所決定，并且可以被溶質分子突破。因為溶質分子在籠內不停地來回振動并與籠壁碰撞，如果某次振動積累了足夠的能量，溶質分子就能沖破溶劑籠擴散到別處去，但它會立即陷入到另一個籠中而重新開始在籠中的振動。對于A + B生成產物的雙分子反應而言，如果處于溶劑籠中的A分子的某一次碰撞恰好沖入了B分子所處的籠中，A與B就形成了遭遇對。遭遇對的平均壽命為10?12–10?11秒，期間A和B分子反復碰撞并和籠壁碰撞，最終或形成產物分子，或彼此分離沖出溶劑籠而進入新的籠中。溶劑籠的存在降低了反應物分子與遠距離分子的碰撞機會，但增加了與近距離分子的重復碰撞概率，由此對反應的動力學造成影響。由于以上因素，同一化學反應以氣態和液態進行時其反應速率、反應轉化率等都會有所區別。這種液體分子由于籠中運動所產生的效應稱為籠效應。對于活化能較大的反應，即活化控制的反應，有效碰撞分數較小，分子間需要多次碰撞才能進行反應。由于溶劑籠對總的碰撞頻率影響不大，因此也不會對反應速率產生較大影響。相反，對于活化能很小的反應，只要碰撞就有可能完成反應，這類反應由擴散控制。由于籠效應降低了遭遇對形成的速率，因此會降低該類反應的速率。

相對于由分子間弱相互作用而形成的柔性溶劑籠而言，分子籠是具有三維籠狀結構的一類分子。根據連接方式的不同，可以將分子籠大致分為兩類：超分子籠和多孔有機籠[3]。前者是由配位或氫鍵構成，后者則由輕質非金屬元素(包括氫、硼、碳、氮和氧等)通過共價鍵連接的有機構筑單元構成。與超分子籠相比，多孔有機籠因為合成更困難，報道的相對較少。由于分子籠具有永久的空腔結構，使其在穩定活性組分、分子/離子吸附與分離、傳感、藥物輸送等領域具有廣泛應用[4,5]。除此之外，近年來將分子籠的空腔作為一種微型反應容器使用的報道也引起研究人員的廣泛興趣[6]。由于分子籠是由強度和方向性強的配位鍵、共價鍵所構成，因而表現出很強的剛性。如果化學反應在分子籠中進行，可以預期其對反應的影響將比溶劑籠更為顯著。

分子籠對反應的作用主要包括以下幾個方面。

1 通過富集反應物提高反應速率

將分子籠加入到反應體系中，反應物可以進入籠的空腔中形成包合物。與在溶劑籠中的遭遇對不同，分子籠中所形成的包合物其壽命可達數毫秒至數秒，足夠完成絕大多數的反應。因為分子籠的尺寸僅略大于其所包含的分子，所以反應物在籠中可形成遠高于均相溶液中的濃度(通常為4 mol·L?1左右)。因此對于二級及二級以上的反應，分子籠的加入可極大地提高反應速率。

麻省理工學院的Rebek課題組[7]在1997年報道了一個通過籠效應加速Diels-Alder反應的例子(圖1)。反應物為對苯醌和環己二烯。兩者在沒有分子籠參與的條件下反應緩慢，經歷一周時間使用核磁共振無法觀察到反應的進行。加入如圖1所示的分子籠后，可使反應速率提高200倍。作者根據分子籠的空腔尺寸(0.3 nm3)估算，當籠中包含各一個的反應物分子時，其濃度可達到5 mol·L?1，比所使用的均相濃度高約1000倍。該倍數與根據二級反應動力學特征(kcat/kuncat)所估算出來的值(2.4 mol·L?1)十分接近，說明反應速率的加快是由于籠對反應物的富集作用。

圖1 分子籠通過富集反應物促進Diels-Alder反應

2 通過改變反應物的構型提高反應活性

當分子在溶劑中反應時，由于其被柔性的溶劑籠所包圍，可以預期其主要以最低能量構型存在。有研究顯示，分子在溶液中的構型和其在氣態的構型基本相同[8,9]。與溶劑籠相反，由于分子籠是由強度和方向性都很強的配位鍵、共價鍵所構成，因此難以變形。當反應物分子進入到分子籠中時，因為其要適應籠內部的形狀，由此產生變形，偏離最低能量構型。這種構型的改變必然會導致電子云結構的變化以及分子能量的升高，并進一步提高其反應活性。此外，分子籠包圍客體分子，也會使其周圍的電荷分布場景發生變化，該因素也會使客體分子的電子云結構以及能量發生變化。例如近期日本東京大學的Hiroki Takezawa和Makoto Fujita教授課題組[10]報道了一例通過扭曲反應物分子構象提高其反應活性的研究工作(圖2)。該研究考查了一系列具有正四面體Td對稱性的配位籠對芳香族仲酰胺水解反應的影響。所使用的配位籠具有大的疏水腔，籠上任何兩個平面配體間形成V形區域，可對其中的分子產生限制。在均相溶液中，酰胺官能團因氮上孤對電子與羰基π*軌道的共軛作用使其具有反式的平面構型和一定的化學惰性。實驗發現當芳香族仲酰胺進入到配位籠的空腔中時，其反應活性有了大幅的提高，其在堿性條件下水解速率可達到未加入分子籠時的14倍。對酰胺包合物的單晶X射線衍射分析表明，當芳香族仲酰胺被包含在內腔中時，其芳香環與籠壁配體形成有效的π–π堆積。由于籠壁的限制作用，使得順式的扭曲構型要優于反式的平面構型，其酰胺扭曲角度可高達34°。這種酰胺平面構象的扭曲破壞了氮原子與羰基之間的共軛，導致其活性的提高。酰胺電子云結構的改變也反映在核磁共振譜圖和吸收光譜上。在進入配位籠之后，酰胺芳環上氫的化學位移明顯向高場移動。溶液顏色由淡黃色變成橙紅色，證明配位籠與酰胺之間存在一定程度的主客體電荷轉移。

圖2 分子籠通過扭曲反應物構象催化酰胺水解

3 通過影響反應物間所形成的復合物的結構改變產物選擇性

根據溶劑籠模型，在溶劑中進行多分子反應時，不同的反應物分子首先相遇形成遭遇對，因為溶劑籠的柔性，遭遇對中的分子很容易沖破溶劑籠而造成遭遇對的破裂。反應物分子在進行反應之前會頻繁地交換與之形成遭遇對的分子。而在分子籠中進行的反應，因為其與反應物所形成的包合物壽命較長，因此反應物間所形成的是忠實的一對一的復合物。并且由于籠的限制作用，分子籠內反應物復合物的結構和其在溶液中的遭遇對可能會有明顯的不同，由此造成反應選擇性的變化。

當蒽進行Diels-Alder反應時，通常中間的9，10位反應活性最高，優先與親雙烯體形成9，10位的加成產物。Makoto Fujita教授等[11]在之前的一個研究中發現，如果將反應限制在一個特定的分子籠中進行時，則能夠改變這種公認的選擇性。如將9-羥甲基蒽和N-環己基鄰苯二甲酰亞胺在分子籠存在條件下反應，可以98%的選擇性生成1,4-加成產物(圖3)。由于Diels-Alder反應的過渡態接近于反應物，因此該反應異常的區域選擇性和立體選擇性可通過反應前客體分子的固定取向來解釋。作者通過分子力學計算的方法對反應前分子籠包夾兩個反應物分子所形成的包合物的結構進行優化。不同初始位置的反應物分子在所有情況下都收斂到N-環己基鄰苯二甲酰亞胺的雙鍵和9-羥甲基蒽的1，4位緊密接觸的位置。兩個反應中心之間的距離僅為0.38 nm左右，與范德華半徑之和相當。相反，由于分子籠引起的空間限制，雙鍵幾乎不與9，10位(約0.47 nm)相互作用。因此反應所得產物以1,4-加成產物為主。

圖3 銅分子籠中9-羥甲基蒽和N-環己基鄰苯二甲酰亞胺間的Diels-Alder反應

4 通過影響中間體結構改變產物的選擇性

很多反應都會形成高活性的中間體。當這類反應在分子籠內進行時，因為籠內比較擁擠，各種非共價相互作用得以加強，這些非共價相互作用可以對中間體起到一定的穩定化作用。同時籠也會限制中間體的運動。該效應對于分解反應的影響尤其顯著。由于籠的限制作用，反應物分解所形成的碎片不會立即分開，而是較長時間地停留在籠內，這就增大了碎片間再次進行反應的幾率。

不對稱的1-苯基-3-對甲苯基-2-丙酮在光照下會發生羰基旁兩個C―C單鍵的斷裂，形成兩個卞自由基的碎片(芐基自由基X和4-甲基芐基自由基Y)。如果該反應在溶液中進行，由于自由基間的自由組合，會形成由脫羰產物XX、XY和YY所組成的統計混合物。新奧爾良大學的Gibb教授等[12]發現，當將反應物包封在疏水性膠囊中時，脫羰基所形成的自由基碎片間的重組過程比其從籠中析出的過程要快，因此不會出現XX和YY型的產物(圖4)。當轉化率低于50%后，XY脫羰產物1 (R = Me)的含量為41%。此外還發現XY的重排產品2 (R = Me)也以44%的產率形成。作者認為這是由于在分子籠內形成了更長壽命的自由基對，從而使芐基自由基在重組前重新定向為熱力學上有利的構象。在該反應中，最有利的構型是使甲基朝向膠囊的末端的取向。當甲基被越來越長的烷基鏈取代時，膠囊內自由空間的減少，限制并最終阻止芐基的重新取向，最終(當R =n-戊基時)，僅形成XY脫羰產物。

圖4 分子籠中1-苯基-3-對甲苯基-2-丙酮的光解反應

5 分子籠對產物的限制作用

分子籠不僅可以與反應物分子、中間體產生相互作用，也可以對產物進行限制。該原理可應用于納米材料的合成。由于籠的限制作用，可將所得顆粒的尺寸限制在納米級別。同時由于分子籠具有均一的結構，該方法可極大地提高所得納米顆粒的均一性。

科羅拉多大學的張偉教授等[13]開發出一種以有機分子籠為模板合成金納米顆粒的方法(圖5)。所設計的三角棱柱形狀的分子籠的內部空腔尺寸為1.8–2.1 nm，并且該分子籠內的三個硫醚基團可與金發生弱的配位作用，以此在籠內形成成核中心。在該分子籠存在條件下，還原氯金酸可得到大小在1.9 ± 0.4 nm范圍內的金納米顆粒。該顆粒尺寸與籠內部空腔的尺寸相匹配，說明了籠對顆粒生長的限制作用。

圖5 有機分子籠限制Au納米顆粒生長

6 結語

以溶液中反應的溶劑籠概念為基礎發展出人工設計的分子籠，展現出當今科技在分子設計與合成方面的巨大進步。分子籠由于其所具有的剛性，可通過富集反應物、改變反應物構型、影響中間產物的結構以及限制產物尺寸等一系列物理方式對化學反應產生比溶劑籠更為顯著的影響。分子籠的研究對于深入解釋化學反應中的構型變化具有重要意義。此外，分子籠的設計具有一定的靈活性，目前不同結構的分子籠均有報道。通過分子籠的結構選擇對其中化學反應的速率以及選擇性進行調節已經成為一種具有潛力的新型化學反應調控手段。