多奈哌齊臨床應用特征及潛在用藥風險分析Δ

任曉蕾，劉 剛，劉 一，詹軼秋，張春燕，黃 琳，封宇飛

(北京大學人民醫院藥劑科，北京 100044)

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一種主要發生于老年人群的神經退行性疾病，其病因和發病機制尚不明確[1]。目前尚無任何藥物或治療方法可以從根本上治愈AD，膽堿酯酶抑制劑是AD對癥治療最常用的藥物，可起到緩解AD癥狀、延緩病程發展的作用，是現階段AD治療的一線藥物[2]。多奈哌齊于1997年在美國上市，1999年在我國批準上市，其為第2代高選擇性膽堿酯酶抑制劑，能夠通過抑制腦內乙酰膽堿的水解，間接增加乙酰膽堿在大腦皮質中的含量，臨床上常作為輕中度AD治療的首選藥物[3]。由于人口老齡化進程加快，AD的發病率呈現明顯升高趨勢，因此，多奈哌齊的使用日益廣泛。本研究旨在了解和分析使用多奈哌齊的住院患者特點、用藥特征及聯合用藥情況，以更好地研判和防范用藥風險，促進合理用藥。

1 資料與方法

選取2018—2019年北京大學人民醫院(以下簡稱“我院”)使用多奈哌齊的住院患者資料，對于重復住院的患者，選取其最后一次入院的資料，排除死亡病例，余下病例全部納入研究，最終納入170例患者。采用回顧性研究方法，查閱病歷資料，記錄患者的一般資料、過敏史、出院診斷、相關用藥及不良反應發生情況等。數據采用Excel 2016軟件進行統計分析。

2 結果

2.1 服用多奈哌齊患者的基本情況

170例服用多奈哌齊患者的住院患者中，男性患者91例(占53.53%)，女性患者79例(占46.47%)，男女比例為1.15∶1；年齡為48～98歲，平均年齡為(78.44±8.67)歲，其中<65歲者15例，≥65歲者155例；住院時間為1～67 d，平均住院時間為(12.65±6.93)d；既往有過敏史的患者有32例，主要涉及抗感染藥、非甾體抗炎藥、造影劑、阿侖膦酸鈉、甘草及中藥注射劑等。

2.2 服用多奈哌齊患者的科室分布和合并癥情況

170例患者出院診斷的疾病數為2～29種，平均(11.31±4.93)種；涉及11個科室，病例數排序居前3位的科室為神經內科(74例)、老年科(55例)和心內科(16例)，其他科室包括創傷骨科(7例)、呼吸科(6例)、急診科(4例)、肝膽外科(3例)、中醫科(2例)、風濕免疫科(1例)、乳腺外科(1例)和胸外科(1例)；合并腦血管病者127例(占74.71%)，合并高血壓者110例(占64.71%)，合并心血管疾病者64例(占37.65%)，合并糖尿病者57例(占33.53%)。

2.3 服用多奈哌齊患者的疾病診斷分布

170例患者中，165例患者(占97.06%)有服用多奈哌齊的相關診斷，5例患者(占2.94%)缺少相應的診斷，見表1。

表1 服用多奈哌齊患者的相關疾病診斷分布Tab 1 Distribution of related disease diagnosis in patients with donepezil

2.4 多奈哌齊的用法與用量分布

170例患者中，多奈哌齊的用法與用量分布見表2。

表2 多奈哌齊的用法與用量分布Tab 2 Distribution of usage and dosage of donepezil

2.5 服用多奈哌齊患者的聯合用藥情況

服用多奈哌齊的患者聯合應用改善認知及精神行為癥狀的藥物情況見表3。

表3 服用多奈哌齊的患者聯合應用改善認知及精神行為癥狀的藥物情況Tab 3 Donepezil combined with drugs of improving cognitive and behavioral and psychological symptoms

2.6 服用多奈哌齊的患者住院期間潛在用藥風險

170例患者中，部分患者占服用多奈哌齊的同時聯合應用西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀、利培酮和托特羅定等藥物，可能存在藥物相互作用導致潛在用藥風險，見表4。

表4 服用多奈哌齊的患者住院期間潛在用藥風險Tab 4 Potential drug risks for patients taking donepezil during hospitalization

2.7 服用多奈哌齊患者的不良反應發生情況

170例服用多奈哌齊的患者中，有7例(占4.12%)出現了不良反應，其中胃部不適、惡心嘔吐3例，心電圖QT間期延長1例，一過性視物異常1例，尿失禁加重1例，失眠加重1例。

3 討論

3.1 用藥群體特征

本研究結果表明，170例使用多奈哌齊的住院患者平均年齡為(78.44±8.67)歲，與癡呆患者的人群特點一致。170例患者中，平均出院診斷的疾病數為(11.31±4.93)種，涉及11個科室，從診斷的疾病數和就診科室來看，該類人群常合并多種疾病，其中127例(占74.71%)合并腦血管病。腦卒中具有發病率高、死亡率高和致殘率高的特點，而腦卒中后認知功能障礙嚴重影響患者的生活質量及生存時間[4]。有研究結果顯示，約1/6的成人一生中會發生腦卒中事件，腦卒中不僅易導致患者發生認知功能障礙，而且易加速患者認知功能障礙并最終進展為癡呆，腦卒中使患者發生癡呆的概率增加4～12倍[5]?？刂坪醚獕?、血糖可減少腦卒中的發生，進而對預防腦卒中后認知功能障礙有益。

3.2 藥物使用特征

我國批準的多奈哌齊適應證為用于治療輕中度AD，此外，臨床上還用于治療帕金森病癡呆、路易體癡呆和血管性癡呆等。本研究中，170例使用多奈哌齊的住院患者的相關疾病診斷包括AD、癡呆、認知功能障礙、血管性癡呆、混合性癡呆、路易體癡呆和記憶力降低，此外有5例患者(占2.94%)缺乏癡呆及認知相關診斷。表明多奈哌齊的實際使用中存在超說明書用藥及診斷不規范的現象，多奈哌齊用于改善一些疾病的認知功能，但沒有得到美國食品藥品監督管理局的批準，療效也缺乏循證醫學證據支持。

膽堿酯酶抑制劑存在劑量-效應關系，藥品不良反應與使用劑量有關，中重度AD患者可選用高劑量的膽堿酯酶抑制劑作為治療藥物，但應遵循低劑量開始逐漸滴定的給藥原則，使用合理的劑量可降低不良反應發生風險[6-7]。建議多奈哌齊1日5或10 mg，睡前頓服，以減少胃腸道不適等癥狀，睡眠障礙患者可白天服用；大劑量可獲得相對好的臨床效果，建議最初4～6周1日5 mg，如有需要，加量至1日10 mg，以減少不良反應的發生[8]。本研究中，多奈哌齊的用法與用量以5 mg、1日1次和10 mg、1日1次為主，共149例(占87.65%)，另有12.35%的患者(21例)可能存在用藥劑量不適宜的情況，而5 mg、1日2次的給藥方式也值得進一步商榷。

聯合應用具有不同靶點的藥物，可起到協同改善AD患者認知功能的作用[9]。聯合治療具有潛在的協同作用機制，如聯合應用美金剛可降低背景噪音，使膽堿能神經傳遞更好地識別相關信號，協同增加乙酰膽堿的釋放，減緩患者認知功能和整體狀態的下降，臨床獲益優于單藥治療[10]。鑒于AD的發病機制不明，目前臨床使用的治療癡呆的藥物作用靶點單一，很難確切、有效、專一地對抗患者的認知障礙和神經元損傷，因此，藥理作用機制不一、拓寬治療靶點的雙藥或多藥聯合治療不失為一個好方法，有益于獲得更好的臨床效果[8]。另外，癡呆的行為精神癥狀(behavioral and psychological symptom of dementia，BPSD)是癡呆患者常見的臨床表現，嚴重影響患者、家屬或照料者的生活質量。1996年，國際老年精神病學會將BPSD定義為癡呆患者經常出現的紊亂的幻覺、思維內容、心境或行為等癥狀[11]。因此，臨床常使用抗精神病藥、抗抑郁焦慮藥及治療睡眠障礙藥物以緩解BPSD。本研究結果顯示，170例服用多奈哌齊患者的患者中，40例患者(占23.53%)聯合應用睡眠障礙治療藥物，提示該類人群中存在較為普遍的睡眠障礙問題，與文獻報道一致[12]。

3.3 潛在風險評估

本研究中，170例患者平均出院診斷的疾病數為(11.31±4.93)種，常聯合應用多種藥物治療，表明多重用藥是該類人群的共性問題，然而藥物相互作用所帶來的潛在用藥風險卻容易被臨床所忽視。多奈哌齊被CYP2D6和CYP3A4代謝，從藥物分布和代謝來看，與血漿蛋白結合的藥物、可能誘導肝藥酶的藥物可能與多奈哌齊發生相互作用，聯合應用時需謹慎[13]。另外，該類患者人群中高齡老人居多，老年患者大多生理機能衰退，發生潛在風險的可能性相應增加，因此，對該類患者進行多重用藥的風險性評估至關重要[14]。本研究查閱了患者住院期間的所有用藥醫囑，提出存在的潛在風險點，并給出了相關建議，同時提醒藥師在藥學服務中予以關注。

3.4 不良反應

多奈哌齊有抑制膽堿酯酶的作用，在乙酰膽堿生物學作用增強的情況下，容易引起胃腸道反應[15]。本研究中，有7例患者(占4.12%)出現了不良反應，其中3例為胃腸道反應，表現為胃部不適、惡心嘔吐，一般停藥后可好轉。建議臨床在用藥初期或劑量上調過程中密切監測胃腸道不良反應[16]。另外出現的QT間期延長、一過性視物異常、尿失禁加重及失眠加重也是藥品說明書中明確的不良反應。有研究結果表明，多奈哌齊主要通過中樞神經系統影響竇房結和心臟傳導系統，臨床醫師應警惕該藥對心血管系統的損害，具有高危因素的患者服用多奈哌齊時要定期進行心電圖檢查，監測QT間期，盡量避免和及時發現該藥所致心臟不良反應[17-18]。有文獻報道，94例應用多奈哌齊治療的AD患者中，7例出現尿失禁，多數為短暫性尿失禁[19]。此外，由于疾病特點，服用多奈哌齊的患者以老年人為主，老年患者由于身體各系統功能減退，基礎疾病較多，使用藥物的數量也相應較多，潛在的藥物相互作用導致的用藥風險也相應增加，因此，應重視該類人群藥品不良反應的監測及處置。

本研究結果顯示，住院患者多奈哌齊的使用存在診斷不規范、用法用量不規范及潛在藥物相互作用導致用藥風險的情況，應引起臨床重視，同時藥師在藥學服務中應予以關注。