間質性肺疾病合并肺癌患者的臨床特征及預后分析

任雁宏 李全國 劉敏 張欣然 趙玲 代華平

1中日友好醫院呼吸與危重癥醫學科 國家呼吸醫學中心 國家呼吸臨床研究中心中國醫學科學院呼吸病學研究院,北京 100029;2中日友好醫院放射診斷科 國家呼吸醫學中心 國家呼吸臨床研究中心 中國醫學科學院呼吸病學研究院,北京 100029;3中日友好醫院病理科 國家呼吸醫學中心 國家呼吸臨床研究中心 中國醫學科學院呼吸病學研究院,北京 100029

間質性肺疾病 (interstitial lung disease,ILD)是以肺組織炎癥反應和纖維化改變為特征的一組良性的異質性疾病。肺癌起源于支氣管肺泡上皮細胞,是發病率和病死率高的惡性腫瘤之一。兩者病變性質不同,但是都與不同刺激因素作用下,肺組織細胞的異常分化和增殖有關[1]。與普通人群相比,ILD 患者肺癌發病率呈現顯著增高趨勢[2]。盡管手術、化療、放療及分子靶向等治療在肺癌中取得了明顯進展,但是這些治療方法在ILD 合并肺癌患者中并未獲得良好效果,需要提高對ILD合并肺癌的臨床特點、病理特點和治療風險評估認識。本研究回顧性分析了50例ILD 合并肺癌患者的臨床特征和預后,旨在為早期識別ILD 合并肺癌病例,并合理選擇治療方法提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2015年1月至2018年12月中日友好醫院呼吸與危重癥醫學科收治的記錄完整臨床、病理和影像資料的ILD 合并肺癌患者50例。納入標準:在中日友好醫院完成胸部CT 檢查,經放射診斷科醫師閱片,符合ILD 影像特點,且肺組織病理證實肺癌診斷的患者。排除標準:記錄資料不完整的患者。

1.2 方法 收集50例ILD 合并肺癌患者的影像資料,由2名放射診斷科醫師獨立閱片,描述ILD合并肺癌的影像特點,若出現分歧經雙方討論后共同判定。匯總肺癌病理類型、分子病理特點,參照肺癌TNM 分期標準 (第八版)[3]進行腫瘤分期。分析ILD 合并肺癌患者臨床特征及預后。

1.3 統計學分析 采用SPSS 20.0統計學軟件,計量資料以±s表示,計數資料以百分比表示。生存期分析采用Kaplan-Merier曲線法和log-rank檢驗。對患者預后產生影響的臨床及病理因素采用Cox比例風險模型進行多因素分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 通過病例檢索系統共檢出ILD 合并肺癌患者102例,其中臨床、病理和影像資料均完整的患者50例。男40例,女10例,平均年齡(66±7)歲,平均吸煙指數(537±413)年支,體質量指數 (23.3±3.2)kg/m2?？人?、呼吸困難加重是最常見的臨床癥狀 (18例,36.0%),其次為 咯 血 (16 例,32.0%) 和 胸 痛 (12 例,24.0%)。

2.2 ILD 合并肺癌影像特點 在50例ILD 合并肺癌患者中,39 例 (78.0%)ILD 影像特點符合尋常型間質性肺炎 (usual interstitial pneumonia,UIP),8例 (16.0%)符合非特異性間質性肺炎,1例(2.0%)符合機化性肺炎,1例 (2.0%)符合呼吸性細支氣管炎伴間質性肺炎,1例 (2.0%)符合脫屑性間質性肺炎。

在50例中39例(78.0%)為周圍型肺癌,11例(22.0%)為中央型肺癌。腫瘤位于上肺21例(42.0%), 中 下 肺 29 例 (58.0%)。41 例(82.0%)腫瘤位于間質病變區域內,9 例(18.0%)腫瘤分布于間質病變外。腫瘤影像表現為團塊23例(46.0%),結節18例(36.0%),實變8 例 (16.0%),胸 腔 積 液1 例 (2.0%)。見圖1。

圖1 間質性肺疾病合并肺癌患者腫瘤影像可表現為團塊、實性結節、實變和胸腔積液 A:UIP合并小細胞肺癌,可見左上肺臨近細網格區域的實性結節,邊界清晰,經EBUS-TBNA 取4區淋巴結明確病理診斷;B:UIP合并小細胞肺癌,可見右上肺腫塊,位于細網格內,與縱隔淋巴結融合,邊緣呈分葉狀,經氣管鏡行右上葉支氣管黏膜活檢明確病理診斷;C:UIP合并肺腺癌,肺野內未見明確占位性病變,右側胸腔積液,胸膜活檢病理診斷腺癌;D:UIP合并肺鱗癌,左下肺蜂窩、網格內可見腫塊,伴厚壁空洞形成,洞腔內呈蟲噬樣改變,CT 引導下經皮肺穿刺獲取組織標本明確病理診斷;E:UIP合并肺腺癌,右下肺蜂窩、網格區域內大片實變,實變內可見串珠樣支氣管擴張影,CT 引導下經皮肺穿刺獲取組織標本明確病理診斷

2.3 ILD 合并肺癌病理特點 在50例患者中,34例(68.0%)通過經皮肺穿刺獲取肺組織,明確病理診斷(13例經超聲引導穿刺,21例經CT 引導穿刺),10例 (20.0%)經氣管鏡檢查診斷,5例(10.0%)經外科胸腔鏡診斷,1例 (2.0%)經淺表淋巴結活檢診斷 (表1)。獲取肺組織操作過程順利,除3 例 (6.0%)發生小量氣胸外 (CT 引導1例,超聲引導1例,氣管鏡1例),余患者均無并發癥發生 (表1)。50 例ILD 合并肺癌患者中,腺癌21例 (42.0%),鱗癌12 例 (24.0%),小細胞癌15 例 (30.0%),大細胞癌1 例(2.0%),腺鱗癌1例(2.0%)(圖2),腺癌、鱗癌和小細胞癌均以外周型生長方式為主 (表1)。21例腺癌和1例腺鱗癌患者中,分子病理檢測出1例表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor,EGFR)21 外 顯 子 L858R 突 變(4.5%),余均未發現EGFR 敏感基因突變和間變性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合基因突變。

圖2 間質性肺疾病合并肺癌患者腫瘤病理特點

表1 間質性肺疾病合并肺癌患者腫瘤位置、病理類型和活檢方式 [例 (%)]

2.4 ILD 合并肺癌臨床治療及轉歸 50例ILD 合并肺癌患者中,3例口服糖皮質激素治療ILD,余患者未針對ILD 進行特殊治療。ILD 合并肺癌患者生存期分析結果顯示,不同治療方式和氧合指數是影響患者生存期的獨立危險因素。見表2。

表2 影響ILD 合并肺癌患者生存期的Cox多因素回歸分析

手術治療組 (12 例)中位生存期為36 個月,化療組(25例)中位生存期為12個月,支持治療組(13例)中位生存期3.5個月,三者生存期差異有統計學意義(P＜0.001)。見圖3。

圖3 50例間質性肺疾病合并肺癌患者選擇不同治療方式的生存期分析

對25例接受化療的ILD 合并晚期肺癌患者生存期進行亞組分析,在調整年齡、腫瘤病理類型、ILD 影像表現類型 (UIP 和非UIP)、合并基礎疾病數量、FVC、FEV1/FVC、DLCO、腫瘤分期等因素后,氧合指數仍是影響患者生存期的獨立危險因素(HR=0.157,95%CI:0.034～0.711,P=0.016 3)。以化療組患者氧合指數中位數338 mm Hg (1 mm Hg=0.133 k Pa)為界值,氧合指數＞338 mm Hg 組生存期顯著長于氧合指數≤338 mm Hg組(P=0.010 9)。見圖4。

圖4 不同氧合指數的晚期腫瘤患者化療后生存曲線

3 討論

ILD與肺癌關系密切已經受到越來越多的學者關注。不同國家回顧性研究結果均提示,與普通人群相比,肺癌在ILD 患者中發病率和病死率更高[4-5]。特發性肺纖維化是一種不明原因,以慢性、進行性加重的肺纖維化為主要特點的ILD,其影像和病理特征均表現為UIP。特發性肺纖維化與肺癌發病機制存在諸多相似之處[6-7]。薈萃分析報道,特發性肺纖維化患者中肺癌發病率為3.0%～48.0%[4]。在本研究觀察的50例患者中,ILD 影像表現為UIP 的患者占78.0%,這提示以纖維化改變為主要特點的ILD 更易合并肺癌。本文中肺癌以周圍型為主 (78.0%),分布于中下肺(58.0%)多見,這些區域也是ILD 最常累及的部位。而且,ILD 的網格和蜂窩多與腫瘤疊加在一起(82%),這也間接提示腫瘤的發生可能與ILD 反復炎癥損傷、纖維化形成的過程中出現細胞的異常分化、增殖有關[8]。在我國普通人群中,多數肺癌患者(75%)首診已處腫瘤中晚期,這也是肺癌預后差的主要原因[9]。在ILD 合并肺癌患者中,肺癌多在無意中發現,肺癌早期診斷病例相對更多[5,10]。本 研 究 觀 察 的50 例 患 者 中,18 例(36.0%)在ILD 常規隨診時發現肺部占位性病變,早期肺癌占32.0% (12例非小細胞肺癌,4例局限期小細胞肺癌),這可能與ILD 需要動態觀察影像變化,更能及時發現腫瘤有關。因為存在基礎ILD,這部分患者常有咳嗽、呼吸困難等癥狀,一旦合并惡性腫瘤,臨床表現無明顯特異性。在本研究觀察的50例患者中,多數僅表現為原有呼吸道癥狀不同程度加重,部分患者新發胸痛、咯血,這些新發癥狀更容易引起患者和接診醫師關注。

ILD合并肺癌患者臨床癥狀較重,肺結構破壞明顯,有創操作出現氣胸等并發癥風險增高,因此這部分患者取得組織病理診斷難度相對高。有研究顯示,約19%ILD 合并肺癌患者因配合度差無法取得組織病理診斷證據[11]。本研究的50 例患者中,肺癌均經組織病理診斷,68.0%采用經皮肺穿刺的方式獲取肺組織,這也與腫瘤多數外周分布,經皮肺穿刺可操作性強,取到肺組織可能性大有關。文中5例中央型肺癌患者也采用經皮肺穿刺獲取肺組織,3例與腫瘤體積大,患者呼吸困難癥狀較重,經皮肺穿刺患者配合度更高有關,2例因肺外周出現轉移病灶,經皮肺穿刺獲取轉移病灶肺組織診斷。在獲取病理組織過程中,3 例患者(6.0%)出現少量氣胸,其中2例發生在經皮肺穿刺,這2例肺內病變與胸膜間有間隙,且病變內可見到支氣管充氣征象,這可能與活檢過程中出現氣胸有關;另外1例發生在經支氣管鏡肺活檢,肺內病變表現為大片實變影,伴支氣管充氣征,氣胸發生與經支氣管鏡肺活檢損傷胸膜有關。3例患者均未行胸腔閉式引流,吸氧聯合對癥治療后,氣胸吸收,這也提示選擇適宜的活檢方法可提高有創操作的安全性。與其他回顧性研究結論[12]類似,本研究發現ILD 合并肺癌患者中腺癌較多見,其次是鱗癌和小細胞癌。與普通人群相比,ILD 合并非小細胞肺癌患者EGFR 活化突變發生率明顯降低(0%～5.8%比24.3%～47%)[13-16]。本研究的21例腺癌和1例腺鱗癌患者中僅1例檢測到EGFR21外顯子L858 突變,未發現ALK 融合基因突變,這可能與ILD 患者多有吸煙史且部分為鱗癌有關[8]。

近年來,肺癌的治療在放療、化療、分子靶向等領域都取得了重大進展。但是,這些治療方式在推廣至ILD 合并肺癌的患者中遇到一些困難,例如,分子靶向藥物可能誘發急性肺損傷[17],放療所致的重度放射性損傷在ILD 合并肺癌中發生率顯著增高[18],部分ILD 合并早期肺癌手術切除后誘發間質性肺疾病急性加重(acute exacerbation of interstitial lung disease,AEILD)等[19]。因此,ILD合并肺癌治療方式的選擇及預后判斷是臨床難點。對于合并ILD 且分期較早的肺癌,具備手術條件的患者,手術切除仍然是目前首選的治療方案[20]。但是,術后并發癥,如感染、AEILD 等是影響術后存活率主要因素。有研究發現,術后AEILD 的發生與手術操作和患者自身因素均有相關性[21],手術切除范圍大,手術時間長的患者,術后出現AEILD 風險增加?；颊呒韧浻羞^AEILD 史、術前肺活量明顯降低、ILD 影像特點符合UIP,涎液化糖鏈抗原-6 明顯增高都是術后發生AEILD 的危險因素。為降低手術導致AEILD的風險,外科醫師可能對較小的腫瘤選擇肺段切除術,這也是造成術后復發和遠期預后差的重要原因[22]。在本研究中,12例Ⅰ期和Ⅱ期非小細胞肺癌患者均接受手術治療,術后無嚴重并發癥發生,這與患者手術切除范圍小,ILD 肺功能受損程度輕有關,此組患者中位生存期為36個月,明顯長于化療組和支持治療組。

與單純Ⅲ期和Ⅳ期的肺癌患者比較,ILD 合并肺癌患者預后更差[23],且化療出現并發癥風險增高。文獻報道年齡＞70歲,ILD 影像表現以UIP為主,都是ILD 合并晚期肺癌化療效果差的危險因素,而且對于已有ILD 患者,化療藥物誘發的藥物性肺損傷發生風險增高[24]。本研究中25例接受化療的患者中位生存期為12個月,較支持治療組 (3.5個月)延長,亞組分析提示氧合指數＞338 mm Hg的患者化療生存期較氧合指數≤338 mm Hg的患者延長。

本研究仍有許多不足之處,入選患者例數相對較少,受回顧性研究所限,部分關注資料記錄有缺失,無法客觀評價。筆者期待未來有臨床設計嚴謹的前瞻性、大樣本研究能夠提供更多的信息,為這類疾病患者后續的治療和管理提供依據。

總之,與普通人群相比,ILD 患者合并肺癌風險增高。雖然在ILD 合并的肺癌中,非小細胞肺癌占半數以上,但是EGFR 和ALK 基因突變發生率低,且因顧及靶向藥有誘導ILD 加重的風險,少有ILD 合并肺癌患者有機會選擇靶向藥物治療。對于ILD 合并早期肺癌且具備手術條件的患者,手術切除仍然是首選治療方式,術前需謹慎評估術后并發癥風險。對于無法手術切除的ILD 合并肺癌患者,條件許可時可考慮選擇針對腫瘤的化學治療,氧合指數是化療患者預后的重要預測因素。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突