基于SEER數據庫的局部晚期乳腺癌新輔助化療后行保留乳房手術與乳房切除術患者的預后分析

聶賢麗，鄧建，權毅

(西南醫科大學附屬醫院 乳腺外科，四川 瀘州 646000)

隨著治療和臨床研究的精進，乳腺癌手術范圍越做越小。保留乳房手術不僅可以保留女性乳房原有的形態和感覺，且減少了手術對周圍正常組織的損傷，故越來越多地被應用于臨床。保留乳房手術前的新輔助化療可以使不可手術乳腺癌變成可手術乳腺癌，可以使不可保乳的乳腺癌手術變成可保乳的乳腺癌手術，而且可以幫助獲得藥敏信息，進一步指導后續治療，改善患者預后[1-3]。一些研究表明，新輔助化療可提高早期乳腺癌保留乳房手術比率，新輔助化療后的保留乳房手術并不會降低乳腺癌特異性生存率(breast cancer-specific survival，BCSS)，接受新輔助化療后保留乳房手術患者的無病生存率和總生存率比接受乳房切除術患者都更高[4-11]。最近的研究表明，無論放療與否，保留乳房手術的生存率都高于乳房切除術，保留乳房手術治療似乎是生存獲益的獨立因素[12]，且新輔助化療后保留乳房術切緣無腫瘤累及是可以實現的[13]。新輔助化療逐漸成為局部晚期乳腺癌的治療標準，對于有意愿保留乳房的局部晚期乳腺癌患者，經新輔助化療后行保留乳房手術是可能的[14-15]。新輔助化療已逐步成為常規治療方案，研究表明新輔助化療有助于降期保乳，提高保乳率，但局部晚期乳腺癌新輔助化療后接受保留乳房手術是否安全，目前還沒有統一定論。因此，探索局部晚期乳腺癌新輔助化療后行保留乳房手術患者預后較行單乳切除術患者有無差異，有何預后影響因素需要解決。美國國立癌癥研究所監測、流行病學和結果(surveillance，epidemiology，and end results program，SEER)數據庫覆蓋大約28%的美國人口，詳細記錄了患者原發腫瘤部位、形態、分期、治療及隨訪等信息。本研究利用SEER數據庫收集局部晚期乳腺癌患者的相關信息，探討局部晚期乳腺癌新輔助化療后接受保留乳房手術患者與接受乳房切除術患者的預后及影響因素，期望能為局部晚期乳腺癌新輔助化療后手術方式的選擇提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料該研究所有資料均來源于SEER數據庫，取得使用許可后，通過SEER*Stat軟件(8.3.9)收集2010年1月1日至2015年12月31日SEER數據庫登記確診的局部晚期乳腺癌患者信息，共計納入研究的有4 965例局部晚期乳腺癌患者，該研究納入信息包括患者年齡、種族、婚姻狀態、T分期、N分期、TNM分期、病理分級、雌激素受體(estrogen receptor，ER)表達狀態、孕激素受體(progesterone receptor，PR)表達狀態。

1.2 選取標準納入標準：(1)病理診斷為非特殊型浸潤性導管癌的女性患者；(2)根據第6版美國癌癥聯合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)TNM分期標準和中國晚期乳腺癌規范診斷治療指南，符合臨床分期ⅡB期(T3N0M0)、ⅢA、ⅢB、ⅢC期乳腺癌患者；(3)接受術前新輔助化療患者；(4)有完整的臨床資料患者；(5)接受放療患者。排除標準：(1)男性乳腺癌患者；(2)炎性乳腺癌患者；(3)合并其他癌癥患者；(4)TNM分期不詳患者；(5)ER、PR、病理分級(Grade)、手術數據不詳患者；(6)接受對側乳房預防性切除或乳房重建患者。

根據患者新輔助化療后的手術方式，將納入病例分為保留乳房手術組(1 734例)和乳房切除術組(3 231例)，并研究下列臨床特征：年齡、種族、婚姻狀態、T分期、N分期、TNM分期、病理分級、ER狀態、PR狀態、手術方式，變量賦值見表1，具體病理特征情況見表2。

表1 變量賦值

表2 4 965例局部晚期乳腺癌新輔助化療患者臨床病理特征[n(%)]

1.3 研究分組情況保留乳房手術組指接受乳房部分切除術或保留乳房手術的患者；乳房切除術組指接受保留乳頭乳暈皮下腺體切除術、乳房切除術、改良根治性乳房切除術或根治性乳房切除術的患者。對于兩組的連續性指標(年齡)利用X-tile軟件在生存數據中選擇最佳截斷值(cut-off point)并對年齡進行分組，本研究最優分組為≤49歲、≥50歲且≤64歲、≥65歲；種族分為白種人、黑種人及其他；婚姻狀態分為已婚、未婚及其他；T分期包括T1、T2、T3、T4；N分期包括N0、N1、N2、N3；TNM分期包括ⅡB、ⅢA、ⅢB、ⅢC；病理分級包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ/Ⅳ、未知；ER狀態包括陽性、陰性；PR狀態包括陽性、陰性?；仡櫺匝芯恳钥偵媛?overall survival，OS)為研究終點。

1.4 統計學方法納入的臨床病理因素根據接受手術方式分為保留乳房手術組和乳房切除術組，統計兩組臨床特征絕對數值及占比，應用SPSS 24.0軟件進行數據分析，通過χ2檢驗比較兩組臨床特征數據基線分布情況，具體結果見表2。為控制混雜因素對結果的影響，將除手術方式之外的所有臨床病理因素通過R軟件(R 4.1.0)“MatchIt”包進行傾向評分匹配(propensity score matching，PSM)，匹配方法為最近鄰匹配算法，匹配比例1∶1，設置卡鉗值為0.1。生存信息及生存曲線通過Kaplan-Meier方法獲取，利用R軟件“Survival”包和“Plyr”包制作單因素及多因素Cox回歸三線表，分析研究的臨床病理因素對局部晚期乳腺癌患者OS和BCSS的影響及其影響因素，并利用GraphPad Prism 8軟件繪制生存曲線。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況納入研究4 965例接受新輔助化療的局部晚期乳腺癌患者，接受乳房切除術患者3 231例(65.1%)，接受保留乳房手術患者1 734例(34.9%)。4 695例局部晚期乳腺癌中，ⅡB期占比12.2%，ⅢA期占比48.3%，ⅢB期占比19.0%，ⅢC期占比20.5%。為使乳房切術組除了手術方式外，其他影響因素盡可能與保留乳房術組保持一致，本研究進行了PSM。PSM后共納入患者3 284例，每組1 642例，該研究涉及臨床影響因素在保留乳房手術及乳房切除術組之間的構成比差異均無統計學意義。匹配前后具體數據見表2。

2.2 患者OS及BCSS單因素及多因素Cox分析

2.2.1單因素Cox分析 PSM后單因素分析結果顯示，年齡、種族、婚姻狀態、T分期、N分期、TNM分期、病理分級、ER狀態、PR狀態、手術方式與患者OS及BCSS相關。年齡越大，淋巴結轉移分期越晚，TNM分期越晚，病理分級越高。ER陰性、PR陰性、行乳房切除術是患者OS及BCSS的不良預后因素；ER陽性、PR陽性、行保留乳房手術是患者OS及BCSS的有利預后因素。具體數據見表3。

表3 傾向評分匹配后影響局部晚期乳腺癌新輔助化療患者總生存率和疾病特異性生存率單因素分析

表3(續)

2.2.2多因素Cox分析 將單因素分析中P<0.05的影響因素納入多因素Cox比例風險模型回歸分析，結果顯示種族(POS=0.010；PBCSS=0.01)、婚姻狀態(POS=0.004；PBCSS=0.023)、N分期(POS<0.001；PBCSS<0.001)、PR狀態(POS<0.001；PBCSS<0.001)、手術方式(POS=0.024；PBCSS=0.021)是影響OS及BCSS預后的獨立影響因素，年齡(P<0.001)、ER狀態(P=0.021)是OS預后的獨立影響因素。本研究結果顯示局部晚期乳腺癌新輔助化療后行乳房切除術疾病死亡風險是行乳房切除術的1.165倍，腫瘤較大的局部晚期乳腺癌患者在新輔助化療后行保留乳房手術有生存獲益。具體數據見表4、5。

表4 傾向評分匹配后影響局部晚期乳腺癌新輔助化療患者總生存率的多因素分析(n=3 284)

表5 傾向評分匹配后影響局部晚期乳腺癌新輔助化療患者疾病特異性生存率的多因素分析(n=3 284)

A、B圖分別為傾向評分匹配前的總生存及疾病特異性生存曲線；C、D圖分別為傾向評分匹配后的總生存曲線及疾病特異性生存曲線。

3 討論

隨著新輔助化療逐步走入臨床，局部晚期乳腺癌的治療也發生了顯著變化。新輔助化療已經成為局部晚期乳腺癌的一種被廣泛使用和接受的治療方式，現在多數醫生認為局部晚期乳腺癌患者應以化療作為初始治療，而不是手術。研究表明新輔助化療保留乳房手術是可以實現的，美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組B-18等多項臨床試驗表明乳腺癌新輔助化療后接受保留乳房手術，其復發率和總生存率在可接受范圍，與那些出現較小腫瘤并以手術作為最初治療形式的接受保留乳房手術的患者相當[16-18]。

盡管眾多研究表明新輔助化療后保留乳房手術是可行的和安全的，但納入研究的局部晚期乳腺癌患者占比較少，局部晚期乳腺癌新輔助化療后接受保留乳房手術是否有同樣結果還未可知。局部晚期乳腺癌患者預示著較差的預后，但研究表明腫瘤直徑>5 cm乳腺癌患者接受保留乳房手術和乳房切除術的生存率與較小原發腫瘤患者相似，腫瘤直徑>5 cm乳腺癌患者新輔助化療后可以進行保留乳房手術[15,19-20]。另一些研究同樣表明Ⅲ期乳腺癌患者新輔助化療接受保留乳房手術后局部復發是可接受的[15,21-22]。局部晚期乳腺癌新輔助化療后取得較好的病理反應可能預示著更好的預后[23-24]。Oriana等[25]的研究結果表明，HER2陽性、三陰性乳腺癌患者新輔助化療前不適合保乳手術經新輔助化療轉化為適合保乳手術的轉化率高，同樣也證實新輔助化療后病理學完全緩解患者不適合保乳手術經新輔助化療轉化為適合保乳手術的轉化率高。Joseph等[26]研究結果表明，新輔助化療保留乳房手術的手術切緣<1 mm的局部區域復發率與切緣≥1 mm的相比未增加，在無多中心腫瘤灶的情況下腫瘤切緣無墨跡的陰性邊緣可作為Ⅲ期乳腺癌患者新輔助化療后保留乳房手術的切緣標準。

本研究數據表明PSM前后局部晚期乳腺癌女性患者在新輔助化療后接受保留乳房手術加放療同樣有較好的生存率，與接受乳房切除術加放療患者相比有更好的總生存率和乳腺癌特異性生存率，差異均有統計學意義，但乳腺癌特異性生存期隨訪時間未達中位隨訪時間。新輔助治療可選擇化療敏感的腫瘤類型，對新輔助化療藥物敏感的腫瘤生物學特性乳腺患者接受保留乳房手術是可行的，不會增加死亡風險。此外，與局部晚期乳腺癌新輔助化療后接受乳房切除術的女性相比，接受保留乳房手術的總生存率和乳腺癌特異性生存率有所提高，再次表明局部晚期乳腺癌在新輔助化療后接受保留乳房手術是安全的、可行的。

本研究是一項利用SEER數據庫的回顧性研究，它具有一些局限性。首先，SEER數據庫無患者新輔助化療具體信息、治療方案、術后病檢等，這些未描述的因素可能影響總體結果。其次，回顧性研究自身的局限性，手術方式的選擇受新輔助化療療效，年齡，腫瘤大小、分級、分期，分子分型等的影響，但已通過PSM減少除手術方式以外因素對結果的影響。本研究發現在PSM前后局部晚期乳腺癌新輔助化療后行保留乳房手術均比行乳房切除術有更好的預后，所以認為這些結果是可靠的。但仍需要進一步的前瞻性臨床試驗來評估局部晚期乳腺癌新輔助化療后保留乳房手術和乳房切除術的確切預后和安全性。