冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者的血脂代謝機制及藥物治療研究進展

楊亞明，趙國安，馮春瑜，林 飛

(1.新鄉醫學院第一臨床學院，河南 衛輝 453100；2.衛輝市人民醫院內科三病區，河南 衛輝 453100)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease，CAHD)是指冠狀動脈血管粥樣硬化致使管腔狹窄或阻塞，導致心肌缺血、缺氧而引起的一系列臨床癥狀。目前，盡管科學技術快速發展，醫療水平迅猛提升，但CAHD仍然嚴重威脅人類的健康。無論是在發展中國家還是發達國家，動脈粥樣硬化都是導致心腦血管疾病高發病率和高病死率的主要原因[1-3]。冠狀動脈粥樣硬化是一種特異性慢性炎癥性疾病，先天性和適應性免疫反應均參與其中[4-5]，從“膽固醇學說”的建立到低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor，LDLR)的發現[6]，最終形成的脂質浸潤學說、血栓形成學說、炎癥學說、損傷應答學說、克隆學說等學說與其形成密切相關[4-10]。大量流行病學和隨機臨床試驗證實，低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和其他富含膽固醇載脂蛋白B的脂蛋白在動脈壁內的滯留是CAHD的主要危險因素[1,11-13]。本文旨在從血脂生物化學、脂質代謝、藥物治療等方面闡述CAHD的血脂代謝機制及其藥物治療研究進展。

1 血脂與CAHD

1.1 血脂的組成血脂是血漿所含脂質的總稱，主要由脂質和脂蛋白構成。人體內血脂有2種來源，分別是從食物中獲取的外源性脂質和經肝細胞、脂肪細胞及其他組織細胞合成后釋放入血的內源性脂質。脂質主要由三酰甘油(triglyceride，TG)、膽固醇及其酯和磷脂(phospholipid，PL)等構成。血脂的成分主要包括總膽固醇(total cholesterol，TC)、TG、PL。血液循環中的TC和TG必須與載脂蛋白結合形成脂蛋白，才能被運輸至組織進行代謝。轉運脂質的載體脂蛋白在人體內以多種形式存在，包括乳糜微粒(chylomicron emulsion，CM)、極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol，LDL)、中間密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein，IDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)，它們的密度逐漸增大、顆粒直徑逐漸變小。一般情況下，每個脂蛋白顆粒包含一組維持復合體結構完整性的高度保守的載脂蛋白，參與組裝、分泌及受體結合的過程。載脂蛋白B48是CM的特征載脂蛋白，載脂蛋白B100只存在于LDL，HDL是由載脂蛋白AI(apolipoprotein AI，apo AI)、載脂蛋白AII(apolipoprotein AII，apo AII)組成[14]。此外，脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，Lp(a)]也是一種重要的載脂蛋白，其水平升高是導致心血管不良事件發生的潛在危險因素[15-16]。

1.2 血脂對CAHD的影響血脂水平易受膳食、年齡、性別、職業、體質量及代謝等因素的影響，波動范圍較大。血脂代謝紊亂是脂代謝紊亂的主要形式，主要表現為血脂水平增高或降低。血脂代謝異常會引發機體功能紊亂而導致疾病發生。大量流行病學和隨機前瞻性研究證明，血脂異常，特別是高膽固醇血癥，是CAHD的致病性危險因素，控制膽固醇水平是降低CAHD風險的重要措施[12,17-18]。迄今為止，臨床上常用的血脂譜指標包括TC、TG、LDL、HDL。流行病學研究提示，TC和LDL是預測心血管終點事件最重要的指標[1,19-20]。一項薈萃分析結果顯示，將載脂蛋白B(apolipoprotein B，apo B)、apo AI、Lp(a)或脂蛋白相關磷脂酶A2質量的組合信息添加到包含TC和高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)的常規風險因素評分中，可使心血管疾病的預測略有改善[21]。有研究表明，用各種脂質參數替代TC和HDL-C指標并不能提高對心血管疾病的預測[22-23]。長期、前瞻性的流行病學研究表明，生活方式健康、CAHD危險因素較少的人群，特別是血脂狀況良好的人群，CAHD發病率較低[1,11-12]。因此，血脂異常的預防和合理治療可顯著改善心血管疾病的發病率和病死率[24]。

2 脂質代謝途徑

2.1 外源性代謝途徑以TG為核心的CM進行外源性膽固醇轉運，食物中的TG經過腸道分解和吸收進入腸黏膜細胞中，重新合成TG。新產生的TG、膽固醇、PL與apo B48、apo AI構成大分子CM，經淋巴管、胸導管進入血液循環，與HDL交換載脂蛋白形成成熟的CM，進而在脂蛋白酯酶(lipoprotein lipase，LPL)作用下水解TG，釋放出的游離TG被外周組織利用，而剩余的CM殘粒進入肝臟代謝。

2.2 內源性代謝途徑在肝臟合成的VLDL分泌入血，分解代謝初始類似CM，需從HDL中獲取載脂蛋白C-Ⅱ(apolipoprotein C-Ⅱ，apo C-Ⅱ)來激活心肌、骨骼肌、脂肪等組織的毛細血管內皮細胞表面的LPL，而大量TG在LPL作用下水解IDL，IDL一部分在LPL作用下轉化為包含apo B100的LDL，另一部分被肝臟代謝，而LDL與各組織細胞膜上的LDL受體結合被細胞攝取和代謝，完成內源性膽固醇轉運。

2.3 膽固醇逆向轉運(reverse cholesterol transport，RCT)途徑RCT途徑是通過HDL將肝臟外膽固醇攝入肝臟進而代謝。包括3個步驟：第1步，肝臟新合成的HDL與LDLR結合誘導肝外細胞(動脈平滑肌細胞、巨噬細胞等)內游離的膽固醇向細胞表面轉移從而進入HDL；第2步，HDL將膽固醇及其酯轉運至肝臟；第3步，轉運載體HDL在肝臟內代謝并釋放膽固醇及其酯，被肝臟攝取的膽固醇轉化為膽汁酸并排出或直接以游離膽固醇形式隨膽汁排入腸腔，從而使體內脂質代謝途徑保持守恒。有研究顯示，小腸可通過不依賴肝膽進行膽固醇分泌(即非膽道RCT途徑代謝)，在積極分泌血漿來源的膽固醇方面發揮了重要作用[25]。而經典膽道和非膽道通路在RCT中的相對重要性在該領域仍存在爭議，但以非膽道通路為靶點預防或治療心血管疾病具有一定的潛力[25-28]?？傊?，血脂代謝途徑任何一個環節出現異常，即可引發血脂代謝紊亂。

3 降脂藥物在CAHD中的作用靶點

血脂以3種途徑進行代謝和轉運。人體獲取的食物經胃和胰腺中的脂肪酶水解，將游離膽固醇、膽固醇酯、植物甾醇、TG、PL和脂肪酸攝入并貯存在胃脂質池中。膽汁酸、PL和膽固醇是由肝細胞通過特定的轉運體如三磷腺苷結合盒轉運體G5和G8、ATP結合盒亞家族B成員11分泌到膽道系統的[29]。在膽道中膽汁酸和脂質形成的復雜膠束隨膽汁分泌到腸道，被腸道微絨毛吸收，空腸高表達的尼曼-匹克C1型類蛋白1(Niemann-Pick C1-like1，NPC1L1)能夠促進膠體內膽固醇的轉運。而依折麥布可抑制NPC1L1水平，從而選擇性抑制膳食和膽汁中的膽固醇跨小腸壁轉運，有效地阻止膽固醇和植物固醇的吸收。脂肪酸轉運蛋白調節去酯化脂肪酸和單?；视偷奈?，膽汁酸一旦從膠束中釋放出來，就會被回腸中的膽汁酸轉運蛋白重新吸收，并釋放到門脈循環中，重新回到肝臟。膽汁酸螯合劑可阻斷膽汁酸在回腸的再吸收。游離膽固醇和TG通過依賴微粒體TG轉運蛋白和apo B48的合成途徑組裝成CM。CM在進入胸導管循環之前被分泌到腸道淋巴系統。富含TG的脂蛋白(如CM和VLDL)接受脂類分解(核心TG的水解和表面PL)，通過與apo C-Ⅱ和LPL結合在肌肉和脂肪細胞的血管床中發揮作用。LPL對CM的作用降低了其脂肪酸含量，導致CM殘粒的產生。苯氧芳酸類藥物與轉錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體α相互作用調控LPL、apo C-Ⅲ及apo AI基因。煙酸通過抑制脂肪組織中TG的分解來減少肝源性VLDL的分泌及外周組織中游離脂肪酸的代謝。

膽固醇的肝合成始于葡萄糖的轉化，即在三羧酸循環中產生的底物乙酰輔酶A的合成途徑。β-羥基β-甲基戊二酰輔酶A還原酶是該途徑中的限速酶，形成角鯊烯和幾種固醇中間體，最終形成膽固醇。β-羥基β-甲基戊二酰輔酶A 還原酶被他汀類藥物抑制。而貝派地酸可通過超長鏈?；o酶A合成酶-1(一種存在于肝細胞而非肌細胞中的酶)轉化為活性代謝物，該活性代謝物可通過抑制ATP檸檬酸裂合酶(ATP citrate lyase，ACLY)來減少肝細胞中乙酰輔酶A的產生，從而減少肝臟中的膽固醇代謝。貝派地酸是ACLY的一種基于前藥的直接競爭性抑制劑，可通過上調肝LDLR的表達和活性來調節脂質代謝，肝細胞ACLY缺乏癥可預防肝脂肪變性和血脂異常[30]。HDL由膽固醇和PL通過膜轉運蛋白ATP結合盒轉運蛋白A1(ATP binding cassette transporter A1，ABCA1)外排到apo AI或更小的HDL物質中形成。LDL-C顆粒通過肝臟LDLR內壓作用從血漿中清除[27]。肝臟合成并分泌前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶-kexin9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)，其可與LDLR結合，當該復合體被內體或溶酶體內化時，會引起分解代謝，而PCSK9抑制劑可阻止此過程[31-32]。當含apo B的顆粒(包括數量最多的LDL-C和CM、VLDL殘留物)進入動脈壁，經過氧化并被巨噬細胞內化后可發生動脈粥樣硬化[7,10,33]。

4 PCSK9抑制劑的發展

降脂藥物的應用是目前防治CAHD最直接、有效的方法。他汀類藥物不僅能使LDL-C水平顯著降低，還能夠在長期治療中顯著降低各種新發和再發心血管終點事件[1,12-13]。與常規劑量他汀相比，大劑量他汀雖能夠進一步降低LDL-C水平，但不良事件或藥物毒性作用的風險也顯著增加[1,17,19]。臨床指南推薦，選擇他汀作為基礎降脂藥物，對已確診的CAHD患者或其他心血管疾病的高?；颊?，至少應將LDL-C降低至1.8 mmol·L-1或2.6 mmol·L-1[1,12]。一項IMPROVE-IT研究表明，住院的急性冠狀動脈綜合征患者使用辛伐他汀聯合依折麥布的高強度治療對降低血脂水平較辛伐他汀單一療法較好，且在≥75歲患者中的不良反應發生率較低[34]。仍有較多CAHD患者即使應用他汀藥物聯合非他汀類藥物治療，其LDL-C水平仍未達到目標值以下或者達標后仍有較高的心血管事件風險[13,35-36]。而近年來對PCSK9抑制劑的成功研發，使CAHD患者血脂水平達標甚至進一步降低成為可能，能夠進一步有效控制血脂水平。

4.1 PCSK9抑制劑降低LDL-C水平作用有研究顯示，他汀類藥物聯合PCSK9抑制劑能夠阻止或逆轉人類心血管疾病的進程[37]。血漿PCSK9是LDL-C水平的重要調節因子，也是PCSK9抑制劑針對循環中LDL-C的治療靶點。無論是單獨使用還是與他汀類藥物聯合使用，PCSK9單抗均能有效地降低LDL-C達50%～60%[37]。并且已經在FOURIER試驗[38]和ODYSSEY OUTCOME試驗[39]中證明PCSK9單抗(Evolocumab和Alirocumab)能夠顯著降低他汀最大耐受劑量下CAD患者的LDL-C水平和主要復合心血管終點事件發生率，使原有心血管事件高風險患者LDL-C水平成功達到控制目標[40]。

4.2 PCSK9抑制劑降低LDL-C水平機制PCSK9抑制劑是降脂領域的一種新型生物制劑，是PCSK9基因編碼的絲氨酸蛋白酶。PCSK9抑制劑主要通過抑制肝細胞表面的PCSK9與LDLR結合、抑制PCSK9表達和干擾PCSK9分泌來降低LDL-C水平。PCSK9抑制劑包括單克隆抗體、小干擾RNA及反義寡核苷酸3種類型。其中重組人IgG2抗體Evolocumab(Repatha?)和重組人IgG1抗體Alirocumab(Praluent?)作為人源性單克隆抗體通過阻止PCSK9與LDLR結合來降低LDL-C水平；每2 a皮下注射小干擾RNA藥物Inclisiran可降低LDL-C水平約50%[41-42]。

4.3 PCSK9抑制劑與CAHD的關系PCSK9作為人體正常分泌的一種蛋白，廣泛分布在人體肝臟、血管平滑肌等組織[43-44]。PCSK9通過增強肝臟對LDLR的降解，使血液中LDL-C水平升高，增加了動脈粥樣硬化形成的風險。PCSK9具有基因多形性和多種突變類型，尤其是功能獲得型突變導致的高膽固醇血癥與CAHD發生風險密切相關[1,43-45]。PCSK9抑制劑不僅可以顯著降低CAHD患者血液膽固醇水平，彌補他汀類藥物治療引起的PCSK9及LDL-C水平升高，而且可參與血管炎癥反應，從而逆轉動脈粥樣硬化，改善CAHD患者預后[41-42,46]。但PCSK抑制劑的成本限制了其廣泛應用，未來需要進一步研究他汀類藥物聯合PCSK9抑制劑對CAHD患者長期耐受性及不良反應的影響。

4.4 PCSK9抑制劑的新興免疫療法基于靶向阻斷PCSK9酶活性的疫苗AT04A是一種新興的免疫療法，其能夠顯著降低血脂水平，從而治療CAHD。AT04A能夠誘導體內產生拮抗PCSK9酶的抗體。有研究表明，在給APOE * 3Leiden.CETP小鼠皮下注射AT04A疫苗后，AT04A能夠誘導機體產生大量的阻斷性PCSK9抗體，使LDLR的活性上調，使小鼠體內TC水平降低53%，血管動脈粥樣硬化損傷程度減輕64%，血管炎癥生物標志物降低21%～28%[47]?；谥鲃用庖忒煼ǖ牟呗钥赡軙朔F有的生物制劑用于治療慢性疾病的某些缺點?；诙嚯牡目筆CSK9疫苗誘導產生的抗體是持久的、高效的和功能性的，最長可持續1 a，是長期治療高脂血癥的有效和安全的工具[48]。但該疫苗在臨床發展過程中，需要非常嚴謹地考慮安全問題及非常重要但未知的長期免疫效應。

5 展望

脂質代謝紊亂是動脈粥樣硬化的根本原因，膽固醇及其脂類物質長期在循環中的超負荷累積易導致心腦血管疾病的發生[1,49-50]。因此，降低LDL水平在CAHD的預防和治療中是必不可少的。最近，各大臨床指南指出，對于高危和極高危心血管疾病患者，應考慮將LDL-C水平降至1.8 mmol·L-1或1.4 mmol·L-1，甚至1.0 mmol·L-1，尤其是對于FH患者以及合并糖尿病患者，早期、有效的降脂藥物，可顯著降低心血管事件風險[1,12]。PCSK9抑制劑的使用使進一步降低LDL水平成為可能，但其臨床安全性、有效性仍需大規模試驗來證實。另外，在各項心血管疾病風險一級和二級預防工作中，血脂的控制除了有效的藥物治療，還應該注重生活方式的改變。因此，調控血脂在心血管疾病防治中的地位不可動搖，有效地控制和降低血脂水平仍是臨床醫生和患者乃至代謝方面專家共同努力的目標。