舒更葡糖的臨床應用進展

韓斌，車向明，白云波

(首都醫科大學附屬北京婦產醫院麻醉科，北京 100026)

目前臨床常用的神經肌肉阻滯拮抗劑均為乙酰膽堿酯酶抑制劑。乙酰膽堿酯酶抑制劑可引起多種組織M、N受體興奮的不良反應，甚至可能出現神經肌肉阻滯藥物的殘余效應，因此并不是理想的神經肌肉阻滯拮抗劑。舒更葡糖為一種新型肌松拮抗劑，2008年首先在歐洲上市[1]，通過包裹非去極化甾類肌松藥物并形成復合物，降低血液中非去極化肌松藥物的濃度，由此拮抗由羅庫溴銨或維庫溴銨誘導的神經肌肉阻滯，起效時間平均為3 min，不受pH和溫度影響，并通過腎臟排出復合物；舒更葡糖逆轉肌松作用呈劑量依賴性，對羅庫溴銨的親和性和選擇性約為維庫溴銨的2.5倍[2]。羅庫溴銨具有起效快速、不良反應少等優點，肌松作用持續時間較長，舒更葡糖與羅庫溴銨的組合既可滿足快速誘導的要求，又可實現神經肌肉功能的快速恢復。由于舒更葡糖特殊的藥理學特點，在不遠的將來可能常規用于臨床麻醉和急救復蘇，推進加速康復外科的發展，提高醫療效率。近年來，舒更葡糖在小兒、老年、肥胖等特殊人群及合并心血管或呼吸系統疾病患者中應用的臨床研究逐漸增多?，F就舒更葡糖的臨床應用進展予以綜述。

1 舒更葡糖的藥理作用

舒更葡糖是一種經過修飾的γ-環糊精，其環狀結構包含8個相鄰的葡萄糖分子，γ-環糊精內環和外環的直徑分別約為0.75 nm和0.85 nm[2]。舒更葡糖以1∶1的比例通過形成緊密的復合物來包裹血漿游離的羅庫溴銨(或維庫溴銨)，這種復合物的形成率非常高，且解離速率低，使舒更葡糖產生了一種濃度梯度，有利于羅庫溴銨(或維庫溴銨)從神經肌肉接頭處向血漿移動，降低神經肌肉接頭處肌松藥物的濃度，由此拮抗由羅庫溴銨或維庫溴銨誘導的神經肌肉阻滯[3]。舒更葡糖無法與芐基異喹啉類非去極化肌松藥和去極化肌松藥物結合。90%以上的舒更葡糖在給藥后24 h內被排出體外，在健康的成年志愿者中發現，舒更葡糖主要以原型的形式(96%)經腎排泄，經糞便或呼吸系統排泄的量很??；舒更葡糖的分布容積為11～14 L，靜脈應用后約2.5 min達到血漿濃度峰值，消除半衰期為100 min，血漿清除率為84～138 mL/min[4]。

2 舒更葡糖的臨床應用

2.1舒更葡糖拮抗不同深度的神經肌肉阻滯 舒更葡糖可用于拮抗不同深度的神經肌肉阻滯。Hristovska等[5]將41項研究結果進行薈萃分析，比較舒更葡糖2 mg/kg和新斯的明0.05 mg/kg拮抗羅庫溴銨誘導的中度神經肌肉阻滯的效果，結果發現，舒更葡糖組較新斯的明組快10.22 min；同時還比較了舒更葡糖4 mg/kg和新斯的明0.07 mg/kg拮抗羅庫溴銨誘導的深度神經肌肉阻滯的效果，結果顯示，舒更葡糖組較新斯的明組快45.78 min，且與新斯的明組相比，舒更葡糖組發生心動過緩、惡心嘔吐的風險顯著降低。Carron等[6-7]進行的薈萃分析發現，舒更葡糖可更快地拮抗羅庫溴銨，降低肌松藥術后殘留的風險及呼吸和心血管不良事件的發生率，且可顯著縮短全身麻醉患者的住院時間。

2.2舒更葡糖用于合并內科疾病患者的手術 心排血量減少是心功能不全患者肌力恢復時間較心功能正常者延長的主要原因。而舒更葡糖在心臟病患者的非心臟手術中應用安全、有效。Dahl等[8]在一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，讓116例患者分別接受舒更葡糖2.0 mg/kg、4.0 mg/kg和安慰劑治療，結果顯示，三組的心電圖QT間期比較差異無統計學意義，但應用舒更葡糖的患者在蘇醒期血流動力學更穩定，且室上性期前收縮發生率低。Kizilay等[9]將新斯的明-阿托品和舒更葡糖用于心臟疾病患者進行非心臟手術心的麻醉，比較血流動力學變化情況，結果顯示，兩組間和組內的QT間期比較差異均無統計學意義，舒更葡糖組用藥后1 min的心率顯著低于用藥前；新斯的明-阿托品組在用藥后3 min和術后觀察期間心率增快、收縮壓增高，因此建議在手術后或者在重癥監護病房拔除氣管導管時應用舒更葡糖快速逆轉羅庫溴銨的神經肌肉阻滯作用，并認為舒更葡糖較新斯的明-阿托品的血流動力學更加穩定，這對于心臟病患者的復蘇和快通道麻醉均有一定意義。

近年來，有多項研究將舒更葡糖應用于合并呼吸系統疾病的患者。如在胸腔鏡肺癌根治術中，巴玉峰等[10]應用2 mg/kg舒更葡糖，可有效拮抗胸腔鏡下肺癌根治性切除術患者羅庫溴銨的神經肌肉阻滯，并縮短術后氣管導管拔管時間，但在哮喘患者中，應注意支氣管痙攣的潛在風險。Cho等[11]回顧性分析了2013年1月至2014年11月接受肺葉切除術的40例患者，其中19例患者接受舒更葡糖2 mg/kg，另31例患者接受吡斯的明20 mg，結果發現，與吡斯的明相比，舒更葡糖可顯著降低肺葉切除術后肺部并發癥的總發生率，并縮短胸腔導管的使用時間和術后住院時間。Ledowski等[12]對1 444例接受至少一劑非去極化肌松藥患者(其中722例應用舒更葡糖、212例應用新斯的明、510例未用藥物)的數據進行了分析，結果顯示，新斯的明組術后惡心嘔吐的發生率顯著高于舒更葡糖組，且舒更葡糖可降低老年患者肺部并發癥的發生率。由此可見，合并呼吸系統疾病的患者全身麻醉術后支氣管痙攣、低氧血癥、肺不張等發生率較高，肌松殘余亦可增加呼吸系統并發癥的發生率，而常規肌松拮抗藥新斯的明聯用阿托品也不完全可靠。術畢應用舒更葡糖拮抗殘余肌松，可有效降低患者肺部并發癥的發生率。

2.3舒更葡糖用于快速阻斷羅庫溴銨誘發的嚴重過敏反應 靜脈注射舒更葡糖可以快速終止羅庫溴銨引起的過敏反應[13]，這可能是由于舒更葡糖可清除血循環中羅庫溴銨季銨鹽的抗原活性，阻斷羅庫溴銨誘導的過敏反應。De La Cruz等[14]報道了1例36歲男性患者(66 kg)，腹部鈍性創傷急診開腹探查，用咪達唑侖、芬太尼、丙泊酚和羅庫溴銨(1.2 mg/kg)快速誘導插管，突然發現機械通氣和人工通氣均有嚴重困難，動脈氧飽和度降至65%，在排除了喉痙攣、氣管插管錯位、扭結和氣胸后，考慮為過敏反應，靜脈應用糖皮質激素和氣管內β2激動劑改善通氣情況；麻醉醫師懷疑羅庫溴銨過敏反應，應用4 mg/kg舒更葡糖，通氣狀況好轉，癥狀在2 min內完全消失，患者被送入重癥監護病房，未見其他并發癥；病情平穩后，對該患者進行羅庫溴銨皮試，結果呈陽性，同時進行乳膠、丙泊酚、阿曲庫銨、順阿曲庫銨和琥珀膽堿皮試，結果均呈陰性，因此建議常規措施處理羅庫溴銨過敏反應效果不理想時，應立即靜脈應用舒更葡糖16 mg/kg。

2.4舒更葡糖用于新生兒和老年患者手術 不同年齡的小兒由于不同階段的生長發育特點，導致對肌松藥物的作用、恢復時間以及程度呈高度變異性。在兒科手術麻醉方面，舒更葡糖主要用于插管失敗后，以快速拮抗神經肌肉阻滯。Wooszczuk-Gbicka等[15]的報道顯示，對體重5.9 kg的嬰兒采用丙泊酚、芬太尼和維庫溴銨誘導直接喉鏡插管失敗，由于胃內充滿氧氣，氧飽和度降至75%，面罩通氣困難，因此決定放棄手術，給予舒更葡糖8 mg/kg，25 s后患兒恢復有效的自主通氣，90 s后，骨骼肌張力正常，血氧飽和度恢復至99%～100%。由于舒更葡糖可直接與羅庫溴銨結合，而不干擾乙酰膽堿代謝，因此可以為暫時性新生兒重癥肌無力患者逆轉神經肌肉阻滯提供一個良好的選擇。Rubin和Ramamurthi[16]報道了1例3周大的幽門狹窄男嬰，伴有暫時性新生兒重癥肌無力，進行全身麻醉下腹腔鏡幽門切開術，術中應用羅庫溴銨插管，術后舒更葡糖拮抗肌松，順利拔管。Carlos等[17]報道了1例女性新生兒(體重2.98 kg)，因巨大卵巢囊腫進行全身麻醉下開腹手術，應用羅庫溴銨0.9 mg/kg麻醉誘導插管，手術持續時間為75 min，手術結束時，應用舒更葡糖4 mg/kg，90 s后四個成串刺激(train of four stimulation，TOF)比率恢復為0.9，患兒循環始終保持穩定，8 min后拔出氣管導管，未見殘留神經肌肉阻滯跡象。以上文獻均證實，在新生兒中應用舒更葡糖可快速、有效地拮抗羅庫溴銨或維庫溴銨誘導的深度神經肌肉阻滯。在條件允許的情況下，麻醉醫師在用藥過程中應進行肌松監測，可以保證患兒的用藥安全。

麻醉藥物代謝緩慢以及手術后神經肌肉阻滯的不完全恢復是老年患者麻醉后蘇醒延遲的主要原因[18]。研究表明，使用新斯的明后仍有20%～40%的患者存在神經肌肉阻滯殘留，神經肌肉阻滯的不完全恢復與術后早期的各種不良事件相關[19]。一項針對599例接受全身麻醉的成年患者進行的前瞻性隊列研究發現，與年輕人相比，老年人術后殘余神經肌肉阻滯的風險增加，且肌肉無力、氣道阻塞、低氧血癥發生率更高[20]。一項前瞻性、隊列匹配的觀察性研究，通過收集150例中老年患者的資料，發現老年患者術后神經肌肉阻滯殘存的發生率為57.7%，青年患者發生率為30.0%；老年患者氣道阻塞、低氧血癥、肌肉無力的體征和癥狀、術后肺部并發癥以及住院時間延長的發生率均高于青年患者，且在每個隊列中，大多數不良事件發生在術后神經肌肉阻滯殘存的患者中[21]。Yazar等[22]選擇腹腔鏡膽囊切除術的老年患者，并分為65～74歲組和75歲以上組，術畢應用舒更葡糖2.0 mg/kg拮抗神經肌肉阻滯，當TOF≥0.9時拔除氣管導管，結果顯示，75歲以上組患者給藥至TOF≥0.9的時間較65～74歲組長。心排血量降低、血液循環緩慢、肌肉血流量減少是老年患者的生理特點，這是老年患者肌松藥物起效時間延長的主要原因，也是舒更葡糖達到有效血漿藥物濃度速度較慢的主要原因，因此老年患者使用舒更葡糖恢復肌力的時間會延長。

2.5舒更葡糖用于神經肌肉疾病患者手術 神經肌肉疾病患者對非去極化肌松藥敏感，術畢多采用乙酰膽堿酯酶抑制劑新斯的明拮抗肌松藥的效應，但仍有殘余肌松的風險，增加術后通氣不足的風險，而舒更葡糖給麻醉醫師提供更多選擇。Mouri等[23]回顧分析了在全身麻醉下接受胸腺切除術的重癥肌無力患者，結果發現，與對照者相比，接受舒更葡糖的患者術后肌無力危象的發生率降低，總住院費用減少，因此舒更葡糖應常規用于接受胸腺切除術的重癥肌無力患者。

強直性肌營養不良是一種罕見的神經肌肉疾病，患者在全身麻醉時禁用去極化肌松劑，同時疾病也會增加患者對非去極化肌松劑的敏感性，進而增加術后殘余神經肌肉阻滯和隨后呼吸衰竭的風險[24]。新斯的明可引起肌強直危象，損害正常的通氣，因此逆轉神經肌肉阻滯也是一個問題。Uno等[25]報道了1例37歲的女性強直性肌營養不良患者，該患者在全身麻醉下行腹腔鏡膽囊切除術，術中羅庫溴銨總用藥量為70 mg，術畢應用舒更葡糖2 mg/kg拮抗神經肌肉阻滯，3 min內潮氣量恢復為250 mL，再次應用2 mg/kg后，潮氣量恢復至530 mL，首次給藥20 min后，拔出氣管導管，患者未出現呼吸抑制?？梢?，舒更葡糖對于合并神經肌肉疾病患者進行手術麻醉具有重大意義。

2.6舒更葡糖用于肥胖患者手術 在病態肥胖患者中，舒更葡糖用量仍存在爭議。Monk等[26]分別應用舒更葡糖2 mg/kg和4 mg/kg拮抗中度和深度神經肌肉阻滯，結果顯示，267例(18.8%)體質指數≥30 kg/m2的患者羅庫溴銨TOF比率恢復到0.9 的平均時間為1.9 min，維庫溴銨的恢復時間為3.0 min；體質指數與恢復時間無臨床相關性，故舒更葡糖劑量可根據患者實際體重應用，肥胖患者無須調整劑量。在Loupec等[27]進行的一項隨機、雙盲研究中，患者分別接受理想體重的舒更葡糖4 mg/kg、2 mg/kg或1 mg/kg，結果顯示，在病態肥胖患者中，應按照理想體重應用舒更葡糖4 mg/kg拮抗神經肌肉阻滯。TOF≥0.9是神經肌肉阻滯充分恢復的指標，但并不意味著神經肌肉阻滯完全恢復。Carron等[28]認為，當TOF≥0.9時，非去極化肌松劑的作用仍然存在，并占據約75%的突觸后乙酰膽堿受體；對于病態肥胖患者，當TOF≥0.9時，仍推薦應用舒更葡糖2 mg/kg。由此說明，肥胖患者使用舒更葡糖時一般不需要調整劑量，但肥胖患者若要快速逆轉神經肌肉阻滯，可能需要更大劑量的舒更葡糖。

3 舒更葡糖的不良反應

3.1變態反應 舒更葡糖除了能減輕羅庫溴銨變態癥狀外，其本身也可能引起變態反應。Miyazaki等[29]回顧性調查了日本一家醫院3年內可能由舒更葡糖引起的變態反應，術中變態反應的總發生率為0.22%；在研究期間，接受舒更葡糖治療的患者總數為15 479例，與舒更葡糖相關的變態反應的發生率為0.039%。Kim等[30]報道了1例42歲的男子在麻醉術后恢復時因舒更葡糖發生了變態性休克，表現為嚴重低血壓，經抗變態治療后好轉。因此，麻醉醫師必須意識到舒更葡糖的潛在變態反應，小劑量也可能出現不同程度的變態反應，在高風險人群中，術前變態反應檢測應包括舒更葡糖。

3.2QT間期延長 有病例報道，在注射舒更葡糖后出現了顯著的心動過緩、QT間期延長甚至心搏驟停[31-32]。Bhavani[33]報道了1例接受胃十二指腸鏡檢查的患者，應用丙泊酚100 mg、琥珀膽堿70 mg、利多卡因50 mg誘導麻醉，在手術過程中應用羅庫溴銨維持肌松，術畢時應用舒更葡糖300 mg，約2 min后，出現心搏驟停，心肺復蘇5個周期結束時恢復自主心跳，隨后被送入重癥監護病房。目前的病例報道大多是合并嚴重疾病的患者，尚無明確的證據表明心搏驟停與舒更葡糖有直接關系。因此，出現明確心動過緩時，應及時應用抗膽堿能藥物。

4 小 結

舒更葡糖可快速逆轉羅庫溴銨或維庫溴銨的神經肌肉阻滯，且不需要顧慮抗膽堿酯酶類藥物引起的心血管、消化系統和呼吸系統的不良反應，但應注意其可能的變態反應和出血風險[34]。舒更葡糖起效迅速，因此可作為“無法通氣-無法插管”的搶救用藥，及時中止肌松作用，對于提高全身麻醉的安全性具有重要意義。關于舒更葡糖在2歲以下患兒、孕婦及哺乳期婦女的臨床研究較少，因此還需要多中心、大樣本的臨床研究進一步驗證其安全性。相信隨著臨床舒更葡糖更多的應用，麻醉醫師對于神經肌肉阻滯藥物的使用、監測以及拮抗將有更多的選擇。