A 型肉毒素在皮膚整形美容領域的臨床應用進展

劉英琦，解揚子，任志鑫，馬 兵，常 謹

（1.河北工程大學附屬醫院整形外科，河北 邯鄲，056000；2.邯鄲市中心醫院骨外科，河北 邯鄲，056000；3.邯鄲市第二醫院，河北 邯鄲，056000）

肉毒桿菌毒素（BTX），簡稱肉毒素（Kreotoxin），是由肉毒桿菌在繁殖過程中所產生的一種細菌外毒素，也常被稱為肉毒毒素或肉毒桿菌素，肉毒素可分為A-G型7個亞型，目前為止只有A型和B型毒素可以作為藥物使用。在美容醫容領域應用的肉毒素絕大部分是A型肉毒毒素。

A型肉毒毒素的基本生理學作用是通過抑制神經突觸前膜釋放乙酰膽堿來阻斷神經肌肉接頭間的神經沖動，使過度收縮的肌肉放松，而有效改善了面部動力性皺紋，削弱了與重力同方向的肌肉拉力達到提升等目的；除此之外，在抑制瘢痕增生，減少腺體分泌,抑制黑色素生成，提高抑制脂肪細胞的成活率方面也被證明具有很好的效果，目前，A型肉毒毒素在皮膚整形領域已經占有重要地位，其應用非常之廣泛，現就近年來已獲得肯定的治療方法總結如下。

1 A 型肉毒毒素在減少面部動力性皺紋方面的應用

通常，當神經肌肉連接突觸前膜收到神經沖動信號時，預先形成的包含乙酰膽堿囊泡會與突觸前膜產生分離并與軸突末端的軸突膜相融合，釋放內容物進入突觸間隙，然后乙酰膽堿作用于肌肉使之收縮，所有膽堿能神經纖維都有肉毒毒素的受體，這是肉毒毒素發揮作用的基礎，肉毒毒素可以阻斷神經與肌肉間的神經沖動，使過度收縮的小肌肉放松，這一作用已通過肌電圖得到肯定[1]。利用肉毒素的這一作用，1987年，Carruthers首次將A型肉毒毒素成功用于眉間紋（俗稱川字紋）的治療，并于1992年首次發文證實其安全可靠的療效[2]，醫學界很快將其應用于面部動力性皺紋的治療，即通常所說的除皺。但是隨著時間推移，軸突會與肌肉重新建立連接，最終，運動終板功能恢復，因此A型肉毒毒素的作用非永久。

目前，A型肉毒毒素在除皺方面應用非常廣泛，并取得了很好的療效[3]，如魚尾紋：通過抑制眼輪匝肌收縮來減少肌肉對皮膚的牽拉從而減輕患者魚尾紋；抬頭紋：減弱額肌收縮力量來減少抬額動作造成的額部橫行皺紋；鼻背紋：控制鼻背肌在做聳鼻動作時形成的橫行皺紋；頸紋：減輕頸闊肌收縮時對頸部皮膚的牽拉[4]等。上瞼及下瞼等部位是傳統A型肉毒毒素皮下注射的相對禁區,在此區域行聯合非剝脫點陣激光的透皮給藥法來治療眶周細紋可有效避免因為注射造成的上瞼下垂、假性眼袋、復視等并發癥[5]。傳統的注射方法一般針對性地對主要運動肌肉進行注射，但后期面部表情不自然，僵硬感的問題出現率較高，近年來推薦少量多點注射能有效改善這一現象。

2 A 型肉毒毒素在改善肌肉輪廓方面的應用

A型肉毒毒通過阻止神經肌肉連接釋放膜結合的乙酰膽堿，導致神經無法支配肌肉運動，使肌肉因失去功能而萎縮減小，來達到雕塑輪廓線條的目的。在本研究中Park SY[6]等證明，在注射A型肉毒毒后，新西蘭白兔咬肌的峰值電壓和RMS活性立即降低，說明A型肉毒素能有效性減少咬肌活動。在臨床上廣泛用于咬肌肥大而導致的面部輪廓不夠精巧的患者，Chun-Shin Chang[7]等應用三維計算機斷層掃描技術測得局部注射A型肉毒毒素后咬肌體積確實明顯縮小，且在連續注射三次之后依然能在較長時間內保持療效。目前臨床常用的注射方法為單側三點注射法或單點注射法，研究發現2種方法治療效果并無明顯差別[8]。目前較公認的安全注射范圍及深度,以不損傷腮腺，不出現咬肌反常性膨出（蛙腮）為標準,一般不宜過于靠近咬肌后緣[9];不能僅在深部注射，淺層咬肌也應少量注射[10]。Lee 等[11]通過CT掃描及三維重建也發現A型肉毒毒素多次注射后可以誘導下頜角骨量減少。此方法同樣可以治療小腿肌性肥大患者[12]，通過注射A型肉毒素使頸部周圍斜方肌得到放松，可以使肩頸部連接線條不夠美觀的患者的到很好的糾正，但目前尚缺乏相關報道及臨床病例統計分析。

3 A 型肉毒毒素在面部提升方面的應用

上面部的提升：上面部的衰老主要表現在額部、眼周的皺紋及外眼角和眉尾的下垂。安全精準地注射A型肉毒毒素可以減少額頭皺紋，提升眉毛，減少眉間皺紋。這種綜合治療模式可以改善面部和眼周區域的美觀，同時達到提升上面部的作用，并且可以避免單處治療帶來的與周圍肌肉力量不協調造成的術后表情不自然、皮膚麻木等副作用[13]。

中下面部的提升：人類面部肌肉按作用力的方向可分為升肌和降肌兩大類，共同維持面部五官的穩定。隨著年齡的增長，面部升肌因長期對抗地心引力和降肌而變得越來越弱，降肌漸占優勢，面部結構逐漸下垂，盡顯衰老。作為降肌中的最主要成員，頸闊肌是一寬闊的薄片狀肌肉，其纖維向上與頜面部肌肉：咬肌、降口角肌、降下唇肌、頦肌、笑肌和口輪匝肌相混合，頸闊肌運動牽拉相對應的皮膚，與中下面部下垂密切相關[14]。A型肉毒毒素可以放松頸闊肌，降低頸闊肌對中下面部皮膚的牽拉，而A型肉毒毒素注射的作用原理是放松面部降肌，使相應的升肌作用占優勢，對抗重力及向下的拉力從而達到提升中下面部的效果[15]，在下頜緣周向頸部方向選擇一般3-5排，間隔2-2.5cm的注射點，每點注射1-2U，下頜緣線會更加清晰，使面部看起來更加年輕，輪廓清晰[16]。

4 A 型肉毒毒素在治療瘢痕方面的應用

A型肉毒毒素在瘢痕的治療方面也獲得了明確的肯定，其機制有以下幾方面：①通過麻痹牽拉切口兩側皮膚的肌肉來減小切口張力，使瘢痕變窄；②抑制成纖維細胞增殖，減少膠原合成；③促進成纖維細胞凋亡；④抑制瘢痕內成纖維細胞α 平滑肌肌動蛋白和肌球蛋白Ⅱ的表達；⑤抑制神經末梢釋放SP、降鈣素基因相關肽；⑥抑制FB 表達結締組織生長因子[17]。A型肉毒毒可以減少具有調節轉換功能的上調轉移生長因子β1 (transforming growth factor-β1,TGF-β1)的mRNA的表達,并且降低促使纖維化的細胞因子活性，從而使促進纖維母細胞向真皮成纖維細胞轉變的作用減弱[18]。A型肉毒毒素對已知個人及家族遺傳性瘢痕疙瘩，或增生性瘢痕病史的患者具有預防和治療的潛力，并且這種方式可以減輕病人痛苦，降低醫療費用。此外，A型肉毒毒素還能通過抑制瘢痕內的神經肽（主要是P物質）釋放來治療病理性瘢痕的痛、癢癥狀[19]。

5 A 型肉毒毒素在改善腺體分泌方面的應用

原發性多汗癥是汗液分泌量超過自身體溫調節及體內平衡所需而發生的過量出汗，常發生于手掌、足跖、腋窩等[20]。腋臭的形成是由于腋窩中的寄生菌將大汗腺分泌的汗液中的有機成分發酵分解產生的不飽和脂肪酸而發出的特殊臭味[21]，給患者生活交流帶來非常嚴重的影響。治療腋臭的目標就是將大汗腺徹底清除或抑制大汗腺的分泌，從而減少汗液分泌以治療腋臭，當A型肉毒毒素注射至腺體周圍，選擇性作用于周圍膽堿能神經末梢，而大汗腺（頂泌汗腺）及汗腺受膽堿能神經支配，阻斷乙酰膽堿的釋放就可以使汗腺分泌停止或減少，從而達到治療腋臭的目的[22]。注射后2-4天自覺汗液分泌減少、腋下異味逐漸減輕，可維持6-9個月甚至更長[23]。注射時通常用細頭劃線筆將標記范圍畫成“十”字網格樣，交叉點或每個方格中心點即為注射點，線與線之間的距離 1cm左右（腋窩中央距離為 1cm，外側部位可適當拉長）。每個點2U，每側腋窩總量 30～50U。澳大利亞學者Rosen Robert[24]等人對A型肉毒毒素治療原發性腋窩多汗癥進行了10年隨訪，獲得非常高的患者滿意度。

根據A型肉毒毒素可松解局部肌肉、改善局部血液循環、抑制皮脂腺體分泌油脂的作用，將其局部注射于頭皮下以改善頭皮的局部供氧及營養，并改善油膩的毛發生長環境，從而改善禿發。先后多名學者研究證實小劑量多點注射對雄激素性脫發[25]、頑固性禿發及普通型脫發[26]均有明顯的改善。但具體機制還有待進一步明確。注射時切忌過深，注射時應稍有阻力。注射點的位置及密度依據脫發面積而設計，每個點注射量在2-2.5U，總量一般不超過100U。

6 A 型肉毒毒素在皮膚美容方面的應用

毛孔粗大的影響因素眾多,面部毛孔粗大與年齡有密切關系。隨著年齡的增長,皮膚不斷老化,表皮變薄,膠原纖維減少,彈力纖維骨架排列紊亂塌陷。毛孔由于失去膠原纖維的支持和牽拉而變得松弛,表現為毛孔粗大[27]，此外，面部油脂分泌旺盛者毛孔較為粗大。有學者認為立毛?。ㄓ置柏Q毛肌”）是與毛囊有關的一種平滑肌，并證實將A型肉毒毒素極少量均勻注射在真皮層后（通常采用水光注射的方法），皮膚的立毛肌被麻痹，表層皮膚得到松弛，由此會產生縮小毛孔的治療作用[28]。A型肉毒毒素具有抑制皮脂腺體分泌的作用，可改善輕度痤瘡。A型肉毒毒素可以抑制表皮細胞合成黑色素，并具有防曬功效[29]。在臨床治療中發現面部行水光針治療時加入少量A型肉毒毒素，可提亮膚色。

7 A 型肉毒毒可提高移植脂肪的成活率

Rong Baek[30]等人首次通過在小鼠背上注射脂肪細胞，并同時注射少量A型肉毒毒素，證實A型肉毒毒素可減少脂肪移植物的吸收，提高移植的脂肪細胞成活率。Tang Qi[31]等通過動物實驗發現其機制為肉毒桿菌毒素A通過促進細胞增殖、脂肪生成和血管生成來提高移植的脂肪組織成活率。Mast BA[32]等再次證實了這一結論，A型肉毒毒素在脂肪移植的應用中可起到明確的輔助作用，在臨床中可提高脂肪移植手術的一次成功率，減少手術次數，為患者減輕手術帶來的痛苦及經濟負擔。

8 A 型肉毒毒素與其他藥物的聯合應用

聯合糖皮質激素治療增生性瘢痕可以使瘢痕體積縮小，瘢痕質地變軟并減輕患者瘢痕處痛癢癥狀[33]。此外，聯合外用硅酮敷料等外用抗瘢痕藥物治療增生性瘢痕也取得了較單用A型肉毒毒素更好的療效；A型肉毒毒和填充物（如透明質酸、自體脂肪）聯合局部注射時，肉毒毒素可以減少因肌肉活動使填充物被擠壓后移位或外滲，塑造更好的外形；由于肌肉運動減少，填充物的吸收速度變慢，故術后維持時間更長[34]。對于靜態較深皺紋可先注射肉毒毒素控制動力性皺紋繼續發展，之后間隔2周左右再少量精準注射透明質酸或自體脂肪，填充靜態皺紋的凹陷[35]，在起到填充作用的同時改善皮膚狀態。

A型肉毒毒素的作用是多方面的，在皮膚整形領域中的應用是廣泛的。單獨使用、聯合其他藥物、聯合手術或非手術治療均有較好的療效，且副作用小，得到了學者以及患者的一致認可，目前其治療機制還有待進一步深入研究，31更合理更安全的注射方式及注射劑量還在進一步研究中，如何更好地避免A型肉毒毒素在組織內游走所帶來的相關并發癥，需要引起業內人士的廣泛關注。