雙歧桿菌與腸道疾病及糖尿病的研究進展

檀飛飛綜述 周中銀審校

近年來，腸道菌群對營養相關疾病的影響引起了人們的極大關注。人體腸道中菌群的密度比其他任何器官都高，因此，腸道菌群又被稱作腸道內的“微生物器官”，并被認為是調節人體健康的“第二大基因組”。據估計，人體的腸道菌群總共包括1 000多種細菌，共同構成了100萬億個細胞與2 kg腸道的質量，可以認為它是一個重要的與人體共生的生態系統,一旦失調,就可能導致多種疾病的發生及發展[1]。相關基礎及臨床研究表明,腸道菌群及其代謝物的紊亂會對人體能量代謝、免疫調節、消化吸收等生理過程產生負面影響,成為多種疾病的推動力量,并且研究表明腸道菌群在多種疾病的治療中發揮著重要作用[2]。腸道菌群主要分為3個門：厚壁菌門、擬桿菌門和放線菌門，雙歧桿菌屬于放線菌門，且是放線菌門中最主要的一種[3]。雙歧桿菌是由法國學者首次分離出的一種革蘭陽性厭氧桿菌, 末端常常分叉, 因此稱為雙歧桿菌。它在特定時期內保持相對穩定,對于發揮腸道正常功能以及人體健康是至關重要的，一旦失調，可能會引發疾病[4]。雙歧桿菌是腸道內的重要細菌,目前已經發現并測序出72種雙歧桿菌亞種, 其中長雙歧桿菌、短雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌、假長雙歧桿菌和青春雙歧桿菌等已被證明是存在于哺乳動物消化道內的主要雙歧桿菌亞種，在腸道功能乃至人體穩態方面發揮著重要作用[5]?，F就雙歧桿菌與腸道疾病(炎性腸病和腸易激綜合征)及糖尿病的關系和研究進展進行綜述。

1 雙歧桿菌與炎性腸病(IBD)

炎性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種病因不明的慢性復發性非特異性腸道炎性疾病，以終身治療和無法治愈為特征，癥狀包括腹痛、腹瀉、直腸出血、體質量減輕、營養不良和發熱等，包括兩種主要的臨床類型：克羅恩病(Crohn disease，CD)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)[6]。據流行病學調查顯示，目前我國IBD的發病率呈逐年上升的趨勢[7]。但IBD的病因和發病機制尚未完全明確，疾病的易感基因，如NOD2、ATG16L1和IRGM等都與其發病機制有關[8]。然而，IBD發病率的迅速增加不能僅通過遺傳因素來解釋，越來越多的證據表明，環境因素通過引起腸道菌群失調從而觸發了基因易感宿主的異常免疫應答，從而在IBD的發生中發揮關鍵作用[9]。腸道菌群移植(FMT)是提取健康人群的腸道菌移植到患者的腸道內，改善患者失調的腸道菌群，重建正常腸道微生態的一種新興治療手段[10]。越來越多的研究發現，FMT對IBD有潛在治療作用，并證明腸道微生態在炎性腸病發生發展中的重要作用[11]。但FMT在IBD的應用仍處在科研階段，糞便的制備、移植途徑、適應證等諸多問題仍未達成共識[12]。

1.1 雙歧桿菌與UC UC是一種慢性復發性結腸炎，其病因和發病機制目前尚不明確。然而，大量研究表明，腸道菌群失調、上皮屏障完整性破壞和腸道免疫失調均對其發生及發展起著重要作用[13]。日本研究表明，活動性UC患者雙歧桿菌數量減少，補充長雙歧桿菌536(BB536)可以緩解癥狀[14-15]；且維持腸道內雙歧桿菌菌群穩定對于保持UC緩解非常重要。因此，UC發病與腸道雙歧桿菌數量減少相關，且增加腸道中雙歧桿菌數量有助于治療輕中度UC。這將為UC的臨床診斷及治療提供新的思路和方向。

1.2 雙歧桿菌與CD CD是一種慢性復發性胃腸道炎性疾病，其發病率在全球范圍內呈上升趨勢，病程可分為活動期和緩解期，其特征在于活動期反復發作，且伴有腹痛和腹瀉癥狀，病程因個人而異，而且病程的可預測性較差，這會影響臨床的診斷和治療，CD尤其是活動期的CD會對患者的生活質量產生重大影響，盡管確切原因尚不清楚，但目前普遍接受的假設是CD是由遺傳易感宿主中針對共生細菌的異常免疫反應產生的[16]。研究發現[17]，CD患者總腸道菌群種類減少，其中有益菌數量及種類減少而有害菌增多。雙歧桿菌作為腸道內最為常見的有益菌之一，目前有關其與CD的研究[17-21]，結果大多相互矛盾，且缺乏臨床試驗證實CD患者補充雙歧桿菌是否有助于病情的緩解或導致病情惡化，故無法確定CD發病與雙歧桿菌是否存在相互關系，隨著腸道微生物宏基因組學計劃及臨床研究的開展，相信雙歧桿菌與CD的關系將更加明確。

2 雙歧桿菌與腸易激綜合征(IBS)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一種功能性腸道疾病，其特征在于反復發作的腹痛及內臟痛覺的改變，且發作的同時會伴隨排便頻率和/或大便形式的改變，其發病機制至今尚未完全闡明[22]。IBS 是全球范圍內的流行病，在全世界流行率為5%～6%[23]。除嚴重影響生活質量外, IBS還給社會和家庭造成了沉重的經濟壓力[24]。研究發現，IBS與雙歧桿菌失調之間存在密切聯系，2015年Shukla等[25]通過16S rRNA的方法測定了IBS患者的糞便腸道菌群, 發現與正常組相比，IBS患者雙歧桿菌數量顯著減少；2019年Mazzawi等[26]研究了IBS患者的糞便樣本微生物組成, 同樣發現IBS患者的雙歧桿菌水平顯著降低；2019年Liang等[27]Meta分析發現，IBS患者糞便中雙歧桿菌的數量顯著減少。多年來，大量研究發現雙歧桿菌及其相關制劑能夠緩解IBS患者疼痛，改善癥狀, 對于治療IBS療效確切且不良反應發生率低[28]；富含雙歧桿菌的糞便供體可能是IBS患者成功進行FMT的積極預測指標[29]。雙歧桿菌類益生菌及制劑在IBS的治療中具有積極作用, 其發揮作用的機制可能是[4]：(1)通過調節宿主腸道內的細菌, 改善腸道菌群組成和穩定性; (2)通過與腸道上皮細胞結合,抑制病原菌的結合;(3) 通過增加黏蛋白的產生增強腸道上皮的屏障作用, 預防病原菌對上皮組織的損害,降低細胞通透性;(4)通過腸道內容物的發酵, 產生短鏈脂肪酸, 降低腸道pH, 酸化腸道, 抑制病原菌的生長; (5) IBS患者常常具有免疫紊亂現象, 而雙歧桿菌類益生菌能夠調節免疫系統;(6) 雙歧桿菌類益生菌及制劑還能改善IBS患者的腸道蠕動性, 增強患者的腸道運動。因此, 利用雙歧桿菌及其制劑治療IBS具有較強的可行性, 將給IBS患者的康復帶來新的希望。

3 雙歧桿菌與糖尿病

2017年，第八版國際糖尿病聯合會(IDF)糖尿病圖譜顯示，全球約有4.25億糖尿病患者[30]。IDF報道，到2045年全世界將有6.3億人患有糖尿病，糖尿病主要分為3種類型：1型糖尿病(T1DM)、2型糖尿病(T2DM)和妊娠糖尿病(GDM)[31]。我國糖尿病發病率約為10%，糖尿病患者已達1.14億，占全球糖尿病患者總數的1/3。糖尿病目前不可以被治愈，而其長期的發展會導致嚴重的并發癥(如血管疾病、糖尿病腎病)，甚至死亡，這極大的影響了生活質量且給家庭帶來了沉重的負擔[32-33]。因此，迫切需要研究糖尿病的病理機制和有效防治的方法。近年來,越來越多的研究證明，糖尿病與腸道菌群失調有關,尤其是雙歧桿菌的變化有關，雙歧桿菌或可成為未來糖尿病治療的新靶點[34-37]。

3.1 雙歧桿菌與2型糖尿病(T2DM) T2DM是世界上最常見的代謝性疾病，占糖尿病的90%[31]。T2DM是一組代謝綜合征，表現為胰島素分泌的絕對或相對不足，靶器官對胰島素的敏感性下降[33]。雖然目前病因及發病機制未明，但一些研究表明[38-39]，雙歧桿菌能通過飽食信號、腸道完整性和胰腺細胞的抗氧化作用來調節血糖，葡萄糖代謝受損與產生丁酸鹽的細菌水平降低有關(丁酸調節血糖代謝的機制為刺激胰高血糖素樣肽、增加餐后胰島素分泌、調節腸道糖異生和葡萄糖攝取)。多項研究均證實[40-42]，T2DM患者腸道內雙歧桿菌數量減少，而雙歧桿菌是丁酸鹽產生最主要的腸道細菌之一，故可以推斷T2DM的發生可能與雙歧桿菌數量減少密切相關。吳玉文等[43]研究發現，對T2DM患者在常規二甲雙胍治療的基礎上，給予達格列凈聯合雙歧桿菌三聯活菌膠囊治療,能夠改善糖脂代謝功能,緩解胰島素抵抗,提高胰島素敏感性,還能夠增加腸道內雙歧桿菌的數量；張燕等[44]臨床研究顯示，對新診斷的T2DM患者，在常規給予胰島素治療基礎上再給予雙歧桿菌三聯活菌制劑，不僅能增加患者腸道雙歧桿菌的數量,而且能改善胰島素抵抗,并且有利于血糖和糖化血紅蛋白達標。因此有理由認為雙歧桿菌與T2DM發病存在密切聯系，且增加腸道菌群中雙歧桿菌數量對于治療T2DM有幫助。

3.2 雙歧桿菌與1型糖尿病(T1DM) T1DM是除T2DM外最常見的一種糖尿病。T1DM 是一種器官特異性的自身免疫性疾病，因為胰島β細胞破壞或功能衰竭導致胰島素分泌不足，是遺傳、免疫、環境等多種因素共同作用的結果，但具體機制目前尚不清楚[45]。當前的研究表明[46]，腸道菌群和免疫系統之間的相互作用可能是影響T1DM發生發展的主要因素，并且發現腸道菌群的改變會通過一系列反應引起促炎反應并刺激遺傳易感人群中的β細胞發生自身免疫導致T1DM的發生。研究發現[47-48]， T1DM患者中雙歧桿菌數量減少；丁酸鹽可能通過對抗胰島細胞自身抗體起作用，從而對胰島細胞具有保護作用；增加患者雙歧桿菌的數量有助于其血糖的控制。綜上，T1DM患者補充雙歧桿菌可能有助于其病情的控制，但目前缺乏大樣本的臨床試驗，且關于雙歧桿菌與T1DM的相關試驗較少，因此未來需要開展相關研究工作來證實該假設的正確性。

此外，Kuang等[49]研究發現，GDM患者腸道中雙歧桿菌數量減少,故推測雙歧桿菌在GDM的發生發展中也存在一定作用。

4 小結與展望

雖然目前關于雙歧桿菌與IBD、IBS及糖尿病發病的關系尚不十分明確，但雙歧桿菌失調在上述疾病的發生發展中起著不可忽視的作用，且給患者補充雙歧桿菌有助于其病情的緩解。當然,雙歧桿菌的研究不僅僅局限于上述疾病，它還與癌癥及多發性硬化癥等一些目前無法治愈的疾病及焦慮和抑郁等情緒障礙相關，這為進一步闡明相關疾病的發病機制、病理過程、治療及預防提供了新的研究思路，同時也為研究雙歧桿菌在人體中的作用提供新的方向。相信未來隨著科學技術的不斷發展，會發現更多疾病的發生及發展與雙歧桿菌相關，同時也為更多目前無法根治的疾病的治療提供新方向。