膀胱尿路上皮癌臨床診斷及治療的研究進展

冉燦 蔡翔 龔楊洋 奉友剛，2★

作者單位：1.遵義醫科大學研究生院，貴州，遵義563000

2.遂寧市中心醫院泌尿外科，四川，遂寧629000

膀胱癌為臨床泌尿生殖系統中較為常見的上皮性惡性腫瘤，占全身惡性腫瘤的3.2%［1］。膀胱癌具有很明顯的“多中心發生”特點，約10%～15%的表淺性膀胱癌最終發展成肌肉浸潤性膀胱癌或發生轉移。膀胱癌可發生于任何年齡段，其發病率隨年齡增長而增加，高發年齡為50～70 歲的患者［2］。該病細胞類型主要為尿路上皮癌，占90%左右，少見的類型包括腺上皮癌與鱗狀上皮癌［3］。由于膀胱尿路上皮腫瘤有更高的腫瘤分期，且輸尿管肌層薄，淋巴豐富，故輸尿管膀胱尿路上皮癌更早出現轉移或更易侵襲周圍組織，最常見的遠處轉移包括肝臟、肺等，患者預后不佳。早期診斷，及時給予有效治療是提高膀胱尿路上皮癌治療效果的關鍵。本文通過綜述如何診斷、治療膀胱尿路上皮癌，旨在提高對膀胱尿路上皮癌的認識及診治水平，改善患者預后。

1 膀胱尿路上皮癌的診斷

膀胱癌大多發生在膀胱側壁和后壁，尤其是膀胱三角區與輸尿管開口處。早期膀胱尿路上皮癌患者多無特殊陽性體征，出現陽性體征往往病至中晚期［4］。血尿是該病常見的臨床癥狀，約80%以上膀胱尿路上皮癌患者可見此征象，可為間歇性無痛肉眼血尿或鏡下血尿［5］。約15%左右的膀胱癌患者就診時無任何癥狀，影像學檢查偶然發現病灶才確診，僅50%患者能夠在術前得到明確診斷，膀胱腫瘤早期很難發現［6?7］。但近年來，隨著醫療技術的不斷進步，尤其是膀胱鏡及CT 膀胱成像的發展，使得早期膀胱腫瘤的檢出率顯著提高。

1.1 膀胱鏡檢查

該檢查目前仍是臨床診斷膀胱尿路上皮癌最可靠的方法。膀胱尿路上皮癌的診斷依賴于膀胱鏡檢查與病變組織活檢［8］。在進行膀胱鏡檢查時要注意以下幾點：①膀胱充盈速度不宜過快，避免因快速過度充盈而遺漏原位癌；②膀胱黏膜局限或彌散性充血灶應疑為膀胱癌，需取活檢。近年發展起來的5?鄄氨基乙酰丙酸和己氨乙酸丙酸（5?aminolevulinic acid and hexylacetic propionic acid，HAL）的光動力學膀胱鏡檢查，可有效提高膀胱腫瘤完全切除率與原位癌的診斷準確率［9?10］。Bonaventura 等［11］研究指出，HAL 熒光膀胱鏡檢出率可高達97%。

1.2 影像學檢查

作為常規篩查手段，B 超能提示侵犯膀胱壁程度、腫瘤大小，結合患者血尿等相關臨床癥狀，為進一步檢查提供線索［12］。但B 超檢查易受患者腸內氣體、患者體型的影響，診斷價值有限。除B 超外，靜脈腎盂造影、CT 檢查及MRI 等影像學檢查均是重要的基本診斷方法［13］。其中CT 對膀胱腫瘤診斷與分期有重要幫助，可直接顯示病灶位置、形態，常表現為膀胱軟組織密度腫塊影、大小不一，增強掃描強化明顯，延長掃描造影劑充盈膀胱時可見充盈缺損影［14］。雖然CT 對直徑較小病變可能會出現漏診，但隨著CT 尿路造影及上尿路三維成像的應用，其成像效果可與靜脈腎盂造影媲美。Akinori 等［15］報道采用CT 尿路造影，上尿路敏感性接近100%，特異性為60%。MRI 檢查則可在無輻射、無腎功能損傷情況下，清晰顯示膀胱大小、病變位置及腫瘤范圍。膀胱尿路上皮癌在MRI 上的表現與CT 相仿，可見突入腔內的腫塊，或壁局限性增厚。MRI 尿路造影對診斷泌尿系統腫瘤具有很高的價值，可清晰顯示尿路梗阻平面及程度［16］。但對于病變早期，腎積水、輸尿管擴張不明顯的患者診斷意義不大。靜脈腎盂造影對于膀胱尿路未完全梗阻時，可發現腎積水、尿管充盈缺損等間接征象，但梗阻嚴重時患側不顯影，無法直觀顯示腫瘤，因此對膀胱腫瘤診斷存在一定局限性，其診斷膀胱尿路上皮癌的作用是了解腎臟形態與功能，在一定程度上顯示梗阻部位及腫瘤形態。

1.3 尿脫落細胞學檢查

尿脫落細胞學檢查指標較多，包括有酸堿度、尿比重、尿膽原、隱血、尿蛋白、尿糖及尿紅細胞等。該檢查對膀胱尿路上皮癌的臨床定性診斷具有重要價值，特異性可高達85%～100%，但敏感性較低［17］。該檢查費用較高，一次檢查需較多的脫落細胞，且無法作為術前定性診斷的依據，因此無法在基層醫院推廣普及。對于膀胱尿路上皮癌的診斷金標準為膀胱鏡并取活檢，其靈敏度可高達94%［18］，但費用較高，屬于有創檢查，不宜作為常規檢查手段。因此，尿脫落細胞學檢查在膀胱尿路上皮癌的術前定性診斷中因其操作便捷、特異性高且無創性的優勢廣泛應用于臨床中［19］。

2 膀胱尿路上皮癌的治療

由于膀胱腫瘤的發病率低，缺乏前瞻性隨機對照臨床實驗研究的結果，目前對各種治療的效果尚無統一定論。隨著醫療技術的提高，現可直接看到全部尿路的各級管腔，使得早期診斷準確率大大提高?？茖W技術的提高也使得膀胱腫瘤治療有了更多的選擇，但總體治療原則是不變的，即在確保臨床治療效果的同時保障患者安全。治療方案的選擇與制定主要依據腫瘤組織學、生物學特性，且必須將患者身體狀況、對側腎功能考慮在內，告知患者治療方案能帶來的益處及存在的風險。臨床目前對膀胱尿路上皮癌的治療方法仍是以手術為主，輔以化療、放射治療，術后定期膀胱灌藥治療。

2.1 腹腔鏡下根治性膀胱切除與尿流改道

腹腔鏡下根治性膀胱切除術+尿流改道是治療膀胱癌最有效的手段，具有創傷小、康復快的優勢，但切除膀胱后仍需做一小切口來完成尿流改道，手術時間較長，且費用較高，使其臨床應用受到限制［20］。在并發癥與控瘤效果方面，腔鏡下手術與開腹手術相當［21］。在尿流改道方面，腸道原位新膀胱仍以應用回腸為主，少數應用結腸或回結腸。盡管成功的原位新膀胱術具有明顯優勢，但該方法操作復雜、術后并發癥多，臨床實際應用有限［22］?？偟膩碚f，目前回腸導管術占全部尿路改道術的80%左右，少數則做輸尿管與乙狀結腸吻合，利用肛門括約肌控尿的可控性尿流改道［23］。

目前關于根治術中是否清掃淋巴結及清掃淋巴結是否能改善患者預后仍存在一定爭議。近年來，大樣本的回顧性分析研究結果發現，根治術中清掃淋巴結可改善患者預后，為術后輔助治療提供指導意見，但擴大淋巴結清掃對改善患者預后意義不大［24?25］。

2.2 圍手術輔助化療

膀胱尿路上皮癌對化療中度敏感，臨床總有效率在70%左右［26］。Bhutada 等［27］研究發現，新輔助化療可有效改善術后患者遠期生存率。分層分析發現新輔助化療主要使局部晚期的膀胱癌（T3/T4 或區域淋巴結陽性）患者獲益，對早期患者預后沒有影響。由于術前分期的局限性，部分患者對化療不敏感，新輔助化療會導致患者錯過最佳治療時期，以及擔心化療副作用對手術結果造成影響，導致新輔助化療在臨床上無法普及。而術后輔助化療則在逐年增加，目前已達到20%［28］。主要是針對術后病理分期為局部晚期或切緣陽性的患者。Teruo I 等［29］研究結果表明，術后輔助化療可改善患者預后。但術后輔助化療缺乏前瞻性隨機對照研究的證據支持，因此對其確切療效存在質疑。由于腹腔鏡下根治性膀胱切除+尿流改道手術復雜、術后并發發生率高，有關術后輔助化療的前瞻性隨機對照臨床研究難度非常之大，入組患者非常難，部分設計良好的多中心研究在施行多年后無法完成入組患者而終止，許多已入組的病例因術后并發癥無法按研究方案的要求進行輔助化療，導致療效無法判斷［30］。

2.3 免疫治療

尿路上皮癌屬于具有廣泛突變譜的惡性腫瘤，其可能會在已廣泛應用的免疫治療中受益?；谀[瘤免疫學研究數據，截止目前，幾種免疫檢查點抑制劑，比如PD1、PD?L1 和細胞毒T 淋巴相關蛋白4 抑制劑，正在進行研究或者已經臨床應用于治療包括局部進展期或遠處轉移尿路上皮癌。Atezolizumab、Pembrolizumab、Nivolumab、Durvalumab 及Avelumab 5 種免疫檢查點抑制劑已獲得美國食品和藥品監督管理局批準，作為鉑類化療失敗的進展期或遠處轉移尿路上皮癌患者的一線或二線治療藥物［31］。且國外多項關于上述5 種免疫檢查點抑制劑治療鉑類難治性進展期或遠處轉移尿路上皮癌患者的Ⅲ期臨床試驗結果均提示其療效顯著，患者相關不良反應發生率低［32］。由于免疫檢查點抑制劑在治療尿路上皮癌患者中表現出了臨床有效性和安全性，為進一步增強免疫檢查點抑制劑治療膀胱尿路上皮癌的療效和提供更加有效的阻斷途徑，目前幾項PD?1/PD?L1 抑制劑聯合化療治療尿路上皮癌的試驗正在進行中。

3 小結與展望

早期診斷、及時有效治療是改善膀胱尿路上皮癌患者預后的關鍵，通過早期診斷有利于對患者進行個體化的管理與治療。目前缺乏對該疾病敏感性高、特異性好的檢驗和檢查診斷方法，且目前仍缺乏統一標準，有待于進一步的臨床研究。局部治療方法有手術切除、體外放療化療及免疫治療等。而有關膀胱尿路上皮癌的診斷與治療仍存在許多技術性的問題需進一步解決。但近幾十年來，經過研究者的長期努力，對膀胱尿路上皮癌發病機制有了更深的了解，不斷篩選出用于臨床診斷和預測膀胱尿路上皮癌復發、進展檢查手段與治療方法，從而更好地改善患者預后，提高其生存質量與遠期生存率。