阻塞性睡眠呼吸暫停與心血管相關疾病的關系研究進展

文芳 王宏宇

(北京大學首鋼醫院血管醫學中心 北京大學醫學部血管健康研究中心 北京大學醫學部睡眠醫學中心 分子心血管學教育部重點實驗室(北京大學)，北京 100144)

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)是一種常見的睡眠呼吸紊亂疾病，睡眠過程中由于上氣道阻塞導致呼吸暫停和間歇性低氧血癥，引起睡眠結構紊亂。據統計，全球30～69歲的成年人中有9.36億患有輕到重度OSA，其中4.25億患有中到重度OSA，中國的數量位居第一[1]。OSA可通過內皮功能損害、氧化應激與炎癥反應、血流動力學改變、心臟結構重塑、神經體液調節功能紊亂、肥胖及胰島素抵抗和血液高凝狀態等機制來介導多種心血管相關疾病的發生。

1 OSA與血管結構和功能

1.1 OSA與內皮功能障礙

OSA缺氧后間歇性氧合與缺血再灌注損傷的過程相似，引起低氧和高碳酸血癥。間歇性缺氧通過增加活性氧、激活核因子κB介導的通路，促進炎癥細胞釋放炎性因子，促進炎癥。缺氧加劇氧化應激，促使NO與超氧離子發生反應，形成強氧化劑過氧亞硝酸鹽，降低NO的利用率。內皮依賴性血管舒張功能受損，導致內皮功能障礙[2]。不對稱二甲基精氨酸和對稱二甲基精氨酸是NO合成的內源性抑制劑，Arlouskaya等[3]研究發現與無OSA的肥胖患者相比，患有OSA的肥胖患者的不對稱二甲基精氨酸和對稱二甲基精氨酸的濃度更高。

1.2 OSA與動脈硬化

OSA可使血管管壁平均剪應力和收縮期剪應力峰值均降低，有助于動脈硬化的形成。OSA中睡眠剝奪引起的腸道菌群紊亂可引起胰島素抵抗，促使血糖升高，長期的高血糖水平可引起血清甘油三酯升高，促進動脈硬化[4]?；加蠴SA綜合征的糖尿病患者更有可能發生與動脈硬化和糖脂代謝紊亂加重有關的并發癥[5]。一項肥胖孕婦OSA與代謝關系的前瞻性研究中，通過Watch PAT 200TM測量睡眠呼吸暫停低通氣指數、氧飽和度指數，發現輕度OSA在肥胖的孕婦中常見，與血糖、游離脂肪酸和胰島素抵抗均相關[6]。

1.3 OSA與動脈粥樣硬化

OSA可刺激外周血紅細胞生成增多，促進血小板聚集，血液黏稠度增高，促進動脈硬化，加速斑塊形成[7]。Zeng等[8]研究發現間歇性缺氧可能通過觸發Toll樣受體/核因子κB信號傳導加速動脈粥樣硬化斑塊的生長和易損性。Ljunggren等[9]在對400例婦女進行多導睡眠監測的隊列研究中發現，快速眼動睡眠期間嚴重的OSA與動脈粥樣硬化的早期跡象內膜增厚獨立相關。OSA也可通過腸道菌群擾亂膽汁酸和脂質的代謝來促進動脈粥樣硬化[10]。

2 OSA與心血管相關疾病

2.1 OSA與高血壓

OSA反復缺氧會激活頸動脈體化學感受器，反射性地興奮交感神經活動，兒茶酚胺水平升高，腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活，化學感受器敏感性改變和內皮功能受損，使血壓升高[11]。Warchol-Celinska等[12]研究表明經導管去腎交感神經療法治療可降低耐藥高血壓合并OSA患者的動態血壓。由于頻繁的異常呼吸及其對睡眠結構的影響導致OSA患者的慢波睡眠數量減少。一項社區研究表明慢波睡眠減少與高血壓有關，尤其在中重度OSA中，慢波睡眠可能與OSA患者表現出的心血管疾病高發風險有關[13]。

2.2 OSA與冠狀動脈疾病

內皮細胞特異性分子-1是一種新的內皮功能障礙標志物，Sun等[14]研究發現循環內皮細胞特異性分子-1水平是冠心病的獨立危險因素，可作為監測OSA患者冠狀動脈疾病發生發展的生物標志物。骨形態發生蛋白質2和骨形態發生蛋白質4均可促進動脈粥樣硬化，神經母細胞瘤致瘤性抑制因子1(neuroblastoma suppressor of tumorigenicity 1，NBL1)是二者的特異性拮抗劑，能夠抑制動脈粥樣硬化，一項研究NBL1自身抗體(circulating autoantibodies against neuroblastoma suppressor of tumorigenicity 1，NBL1-Abs)的結果顯示，具有冠狀動脈疾病病史的OSA患者的血清中NBL1-Ab水平明顯高于無冠狀動脈疾病病史的患者，NBL1-Ab可能與OSA患者的冠狀動脈疾病的患病率相關[15]。

2.3 OSA與心力衰竭

OSA與交感神經激活增強和血流動力學改變有關，可影響心室重塑，導致心臟肥大和衰竭。在心力衰竭合并OSA的患者中進行的隨機對照研究表明，單獨進行運動比持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)更能減輕OSA并改善生活質量。心力衰竭合并OSA的患者通過運動治療可降低平均睡眠呼吸暫停低通氣指數，改善峰值耗氧量、肌肉力量和耐力、主觀的白天過度嗜睡情況及生活質量，改變明尼蘇達州心力衰竭患者生活調查問卷得分。結果強調了運動治療的重要益處，尤其是對CPAP的依從性較差的患者[16]。一項隨機對照試驗發現，在伴有OSA的急性失代償性心力衰竭患者中采用護理標準治療聯合48 h氣道正壓通氣治療可顯著降低肺動脈高壓，從而改善左右心室功能，自動氣道正壓通氣可能為同時患有肺動脈高壓和OSA的慢性心力衰竭患者提供新的治療選擇[17]。

2.4 OSA與糖尿病

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)與OSA之間的關聯是雙向的，越來越多的證據證明患有OSA的患者罹患T2DM的風險更高。OSA患者中超敏C反應蛋白、胰島素抵抗指數和血脂明顯高于非OSA患者，肌內脂質與睡眠呼吸暫停低通氣指數呈負相關。非肥胖的OSA患者中存在骨骼肌功能障礙和代謝異常[18]。T2DM患者存在OSA的高風險，并且OSA的風險與血壓控制不佳和肥胖密切相關。Adderley等[19]對T2DM患者有/無OSA評估患心血管疾病、微血管并發癥和死亡率的風險的隊列研究結果顯示，與未診斷出OSA的患者相比，發生OSA的T2DM患者的心血管疾病(缺血性心臟病和心力衰竭)、周圍神經病、糖尿病相關足部疾病、慢性腎臟疾病和全因死亡率增加，患有OSA的T2DM患者屬于高危人群，科學檢測OSA相關心血管疾病和微血管并發癥，可降低心血管事件的致殘率和致死率。

2.5 OSA與心律失常

OSA可使心肌細胞代謝紊亂，降低心肌和膈肌收縮力，胸腔內壓力增加，心臟電生理改變，心臟結構重構，增加心律失常的風險[20]。Dalgaard等[21]研究發現心房顫動患者中，OSA是重大不良心臟和神經系統事件，尤其是卒中/非中樞神經系統栓塞的獨立危險因素。OSA誘導的交感神經激活在心房自主神經、結構和電重構中起著非常重要的作用，為心房顫動的維持和復發提供了基礎。Huang等[22]在對OSA相關心房顫動治療的研究中發現，自主神經系統可能是OSA相關心房顫動的有希望的治療靶點。Morand等[23]對暴露在慢性間歇性缺氧時心肌缺血相關性室性心律失常的發生率及機制的動物實驗研究發現，OSA所處的慢性間歇性缺氧狀態可增加缺血性心律不齊的發生率，尤其是心室顫動的發生率，間歇性缺氧可改變心室復極、透壁動作電位持續時間梯度和心內膜鈣通道表達，促進缺血引起的致死性室性心律失常的發生。一項關于OSA與心血管疾病關系的研究表明，OSA患者在睡眠中較易發生竇性心動過緩、房室傳導阻滯和竇性停頓，CPAP療法可顯著減少竇性心動過緩和竇性停頓的發生[24]。

2.6 OSA與心源性猝死

睡眠呼吸暫停和氧飽和度降低可被認為是睡眠呼吸障礙患者發生心源性猝死的危險因素[25]。Kerns等[26]在OSA相關研究中發現，患有OSA的血液透析患者發生全因和心血管死亡及心源性猝死的風險增加。一項對先天性長Q-T間期綜合征(long Q-T syndrome，LQTS)與OSA關系的研究顯示，合并LQTS的OSA患者的存在和嚴重程度與經心率校正的Q-T間期延長增加有關，LQTS患者OSA的診斷可作為突發性心源性猝死的重要生物標志。LQTS患者的OSA治療可改善自主神經功能障礙，減少Q-T間期延長，從而降低長Q-T間期觸發心源性猝死的風險[27]。

2.7 OSA與腦卒中

OSA是腦卒中的危險因素，OSA反復出現呼吸暫停，造成低氧血癥和高碳酸血癥，引起氧化應激，增加血小板的聚集，增強凝血因子的活性[28]，使血流動力學發生改變，引起腦灌注不足，促使腦卒中的發生。一項對小鼠建立新的實驗性OSA模型監測其在短暫性腦缺血再灌注后加重行為和形態結果的能力的研究結果表明，在非侵入性和OSA強化腦卒中模型中，OSA新模型改變了呼吸和心血管的生理功能，并與缺血再灌注介導的損傷增強有關[29]。OSA是睡眠中缺血性腦卒中的重要危險因素，Gupta等[30]的研究表明對首次腦卒中的患者通過CPAP治療OSA，可能對減少新的血管事件的發生有益，并且顯著改善了6和12個月的腦卒中恢復情況。

3 OSA與心血管健康

目前無創、簡單、安全的血管檢查方法受到臨床的廣泛關注，一些與血管健康相關的非侵入性技術測得的指標可改善心血管風險評估和指導治療。北京血管健康分級法(Beijng vascular health stratification，BVHS)將傳統的血管病變評價分級轉變為整體維護血管健康，對血管相關疾病的預防、高危人群的早期干預及治療方面有重要意義[31]。近年對首都衛生發展科研專項項目“北京地區血管事件高危人群中血管病變早期檢測系統的建立及其預測價值研究(BEST研究)”的數據進行分析，應用BVHS評價其在評估及預測心血管事件中的價值，對不同分級標準的人群進行個體化有效干預，BVHS對早期檢測血管病變和整體維護血管健康有重要價值[32]。

3.1 血流介導的血管舒張功能

血流介導的血管舒張功能(flow-mediated vasodilation，FMD)為動脈粥樣硬化的早期臨床標志。Ip等[33]對FMD指標與OSA關系的研究表明OSA患者的FMD低于無OSA患者，FMD是動脈粥樣硬化和心血管疾病的預后標志，FMD的主要決定因素是呼吸暫停低通氣指數和年齡。一項探討OSA與內皮功能障礙之間關系的薈萃分析顯示，OSA患者FMD降低可能有助于動脈粥樣硬化的發展[34]。

3.2 內皮功能-外周動脈張力測定技術

通過內皮功能-外周動脈張力測定技術檢測的反應性充血指數來評估血管內皮功能。反應性充血指數值可作為血管內皮功能障礙的一級預防，對患者進行風險再分層，對已經罹患心血管疾病的人群，能篩查出經過治療仍然高危的個體以及預測其再次出現心血管事件的風險，還可反映治療效果，以便調整治療方案。一項觀察性病例對照研究發現與非OSA組相比，中到重度OSA組的FMD顯著降低，OSA組的反應性充血指數也顯著降低。相比非OSA組在無合并癥的中到重度OSA患者中，大血管和微血管循環中的內皮功能顯著受損[35]。

3.3 脈搏波傳導速度

脈搏波傳導速度是用來評估大動脈僵硬度的指標。一項評估CPAP治療對T2DM合并OSA患者脈搏波傳導速度和血壓影響的隨機對照試驗研究提示，CPAP治療12周并不能顯著降低T2DM合并OSA患者的脈搏波傳導速度或血壓[36]。

4 展望

睡眠呼吸障礙領域近些年迅速發展，OSA可導致血管內皮功能障礙，并且與心血管相關疾病密切相關，在確定疾病的臨床亞型，在評估疾病和預測心血管事件風險方面取得了一定的進展。當臨床上懷疑OSA時提倡積極篩查，積極進行早期血管檢測，評估心血管健康，并根據BVHS血管分級進行干預，延緩心臟及血管疾病的發生和發展，減輕疾病帶來的家庭和社會經濟負擔。而BVHS血管分級標準對血管相關疾病的預測及血管分級后的個體化干預及效果的相關研究較少，仍需大規模、大樣本的前瞻性臨床研究進一步證實，相信隨著科學研究的進一步發展，BVHS血管分級在OSA與心血管相關疾病中的應用前景會更加廣闊。