慢性牙周炎和慢性阻塞性肺疾病共同生物學機制及危險因素的研究進展

任念念，王柳楊，馮源綜述 葛頌審校

1.遵義醫科大學，貴州 遵義 563000；2.遵義醫科大學附屬口腔醫院，貴州 遵義 563000

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸系統的一種慢性感染性疾病，典型特征包括細菌反復感染、中性粒細胞浸潤、肺氣腫以及氣流受限等[1-2]。目前COPD是全球范圍內第三大死亡原因和第五大致殘原因，45歲以上的人群中大約10%會受其影響[3]。隨著COPD發病率逐年增加，現已變成全球主要健康問題。慢性牙周炎(chronic periodontitis，CP)是由牙周致病微生物引起的牙周支持組織(牙周膜、牙槽骨、牙骨質和牙齦)破壞的慢性感染性疾病，與全身系統性疾病密切相關，如心血管疾病、神經系統疾病以及呼吸系統疾病等[4-5]。研究報道CP與COPD有顯著正相關關系，兩種疾病具有非常相似的病理過程，其特征都是中性粒細胞聚集到炎癥部位，引起結締組織的破壞。有學者在COPD患者的牙菌斑及痰液中分別發現了肺炎致病菌及牙周致病菌的存在[6]。這一發現證明了兩者的相關性?？谇皇侨梭w與外部環境溝通的部位，是病原微生物進入呼吸道的通道，食物顆粒和含有多種細菌的唾液吸入，可能構成了口腔疾病和呼吸系統疾病之間的相關性。本文就CP和COPD的相關性、共同生物學機制以及共同危險因素的研究進展做一綜述。

1 CP與COPD的相關性

在中國及其他地區如歐洲、美國等，牙周炎已經影響50%以上的人群。據報道，60～74歲的人群中就有70%～90%患有牙周病[7]。研究顯示，隨著牙周炎癥加重，肺功能指標呈現降低趨勢，罹患COPD的危險性升高[8-9]。SΙ等[10]的病例對照研究也表明，口腔健康狀況不良與罹患COPD的危險系數關系密切。研究發現CP和COPD緊密相關，兩者常常相互伴隨，相互影響。一方面，牙菌斑可成為呼吸道致病微生物的聚集地，呼吸道致病菌表面的唾液薄膜可被牙周炎相關酶類如基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)、溶解酶等破壞，使其逃避唾液清掃作用，造成致病菌持續聚集，并且CP患者唾液和齦溝液中的纖維連接蛋白和透明質酸酶等物質可改變COPD患者氣道黏膜表面，進而促進呼吸道致病菌在氣道的附著和定植；另一方面，呼吸系統炎癥可促進白細胞介素(interleukin，ΙL)和其他細胞因子產生和聚集，進而通過氣道吸入方式及菌血癥途徑與口腔聯系，影響CP的發生與發展[11-12]。

以上研究表明，牙周炎可增加COPD患病風險并促進其惡化，而COPD產生的炎癥反應可反過來加重牙周炎癥，兩者相輔相成。

2 CP與COPD的共同生物學機制

2.1 中性優勢 中性粒細胞又名多形核嗜中性粒細胞，來源于骨髓，活化后產生細胞因子、炎癥介質及各種氧自由基等,具有趨化、吞噬和殺菌作用。雖然許多免疫細胞如巨噬細胞和樹突狀細胞在CP和COPD的發病機制中發揮作用，但中性粒細胞因其在這兩種細菌感染性疾病中的高度優勢而被認為是最重要的[13]。中性粒細胞是COPD發病機制中的主要炎癥細胞之一，大量存在于COPD患者的支氣管肺泡灌洗液(broncho alveolar lavage fluid，BALF)及痰液中，與COPD周圍呼吸道功能障礙的嚴重程度密切相關[14]。有學者發現COPD患者的外周靜脈血中中性粒細胞表面黏附分子CD11b表達增強，使中性粒細胞從靜脈內皮細胞游出，轉移到被致病微生物感染的部位，黏附的中性粒細胞在各種中性粒細胞趨化因子如ΙL-8、血小板活化因子、白三烯B4等的誘導下將更多的中性粒細胞遷移到呼吸道使其數量進一步增加，同時激活適應性免疫，導致炎癥反應增強[15-16]?；罨闹行粤＜毎龠M炎癥介質釋放是COPD相關治療的潛在靶點。中性粒細胞/淋巴細胞比值是一種炎癥狀態評估指標，當機體感染或組織損傷時，中性粒細胞數量升高，同時由于免疫功能受到抑制導致淋巴細胞數量降低，從而使中性粒細胞/淋巴細胞比值升高。EL-GAZZAR等[17]報道，與正常對照組相比，COPD患者的中性粒細胞/淋巴細胞比值更高，并且與疾病的嚴重程度呈正相關。值得注意的是，已有文獻表明，中性粒細胞不僅是牙周袋內最豐富的白細胞，也是口腔牙周炎癥介導細胞，可引起廣泛的牙周組織損傷，與牙周炎的進展密切相關[18]。牙周炎患者牙周組織中的中性粒細胞變得活躍，并高度浸潤，其局部計數與牙周炎的嚴重程度呈正相關，中性粒細胞的過度募集及過度活化使牙周炎進展加快。中性粒細胞產生CXC趨化因子配體CCL2和CCL20，它們通過作用于輔助性T細胞17(T helper cell 17，Th17)表達的趨化因子受體CCR2和CCR6選擇性募集Th17，Th17分泌ΙL-17，可以協調骨髓中性粒細胞產生和釋放以及吸引更多的中性粒細胞聚集到炎癥部位[19]。由于CP持續的炎性刺激，CP牙周組織中的中性粒細胞比健康牙周組織中的中性粒細胞存活時間更長，過多、過度活躍或調節失調的中性粒細胞通過衍生活性氧和MMP直接導致牙周組織損傷[19-20]。以上研究表明，中性粒細胞不僅是COPD發生與發展的主要炎癥細胞，同時也在CP病程進展中扮演關鍵角色。因此，了解中性粒細胞在CP和COPD中的作用是確定這兩種疾病之間共同病理生理通路的必要條件。

2.2 中性粒細胞胞外誘捕網(neutrophil extracellular traps，NETs) NETs是一種來源于中性粒細胞、由去致密的染色質與組蛋白和酶如中性粒細胞彈性蛋白酶(neutrophil elastase，NE)和髓過氧化物(myeloperoxidase，MPO)等結合而成的一種胞外網狀結構，具有抗菌和潛在細胞毒性。NETs在特定時間或部位產生過多會直接導致細胞死亡造成組織損傷[21]。而這種組織損傷最有可能發生在慢性氣道疾病。有研究者通過對穩定型和急性加重型COPD患者以及無氣流受限患者的痰液進行中性粒細胞及NETs含量測定，結果表明COPD患者痰液中中性粒細胞比例及NETs水平與對照組相比均明顯升高，且急性加重型COPD患者痰液中NETs含量升高更為顯著，他們推斷NETs是導致COPD慢性炎癥和肺組織損傷的主要原因，并且在COPD疾病進展過程中具有重要促進作用[22-23]。此外，研究顯示NETs在CP和牙齦炎中的表達也顯著增加，在CP患者的膿性滲出液中，見大量中性粒細胞聚集，并觀察到NETs活躍，原因可能是牙周袋提供了一個有利于活性氧化物作用的天然pH值，而活性氧化物、脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)和CXCL8以及牙周病原體如放線桿菌是NETs的誘導物[24-25]。然而針對NETs在COPD和CP中的關聯機制目前不清楚，鑒于NETs在兩者病程進展過程中的重要作用，進一步闡明NETs在COPD以及CP中的作用顯得重要。從長遠來看，可能會打開新的治療視角，開發針對宿主免疫防御機制的新治療策略。

2.3 蛋白酶/抗蛋白酶失衡 正常條件下，蛋白酶和抗蛋白酶保持相對平衡，蛋白酶增加亦或是抗蛋白酶缺乏或相對減少都會引起牙周或肺組織損傷，促進牙周炎或肺氣腫發生。目前認為肺氣腫與NE和MMP密切相關。有學者發現在COPD患者誘導痰中總MMP-8、MMP-9、MMP-12水平和MMP-12相關酶活性明顯上升，他們認為MMP表達增加是COPD發生與發展的關鍵因素，并提示COPD患者存在蛋白酶/抗蛋白酶平衡受損[26-27]。在COPD急性發作期，痰液中中性粒細胞數量明顯升高，即使在感染控制后，中性粒細胞仍然較正常水平高，活化的中性粒細胞釋放出NE、組織蛋白酶G(cathepsin G，Cat-G)、蛋白酶3(proteinase 3，PR3)、MMP-8以及MMP-9等，使肺內NE及MMP負荷升高，正常肺組織被破壞，進而促進COPD疾病進展[28]。還有研究發現α1-抗胰蛋白酶缺乏的患者特別容易發生早發性肺氣腫，并與吸煙史不相符，因為抗蛋白酶缺乏，肺間質連接組織蛋白被彈性蛋白酶分解，導致終末氣道擴張引起肺氣腫[29]。除此之外，蛋白酶/抗蛋白酶失衡也被認為是牙周炎的發病機理之一。中性多形核粒細胞彈性蛋白酶(granulocyte elastase，EA)是一種可導致牙周結締組織破壞的蛋白水解酶，在牙周組織的破壞過程中起關鍵作用。研究顯示，齦溝液中的EA水平隨著牙周組織炎癥的加重而升高，其活性與牙周炎惡化程度呈正相關[30]。MMP是對細胞外基質和基底膜的所有組分都具有蛋白水解活性的內源性酶，通過破壞牙周結締組織及參與牙槽骨吸收和重建從而導致牙周組織破壞。有學者對比了牙周炎患者及健康對照組牙齦組織中的MMP-14含量，發現牙周炎患者比健康對照組有著更高的MMP-14水平，原因是牙周致病菌能夠刺激宿主細胞釋放更多的MMP，這被認為是在牙周炎中觀察到的組織破壞的間接機制之一[31]。CP和COPD進程復雜、機制多樣，可通過監測牙周或肺組織內的蛋白酶及抗蛋白酶水平來預防控制對其組織的破壞，這有望成為兩種疾病預防診斷及防治的重要措施。

2.4 氧化應激 人體中的氧化和抗氧化系統在正常狀態下處于相對平衡狀態。氧化系統包括活性氮化物(reactive nitrogen species，RNS)及活性氧化物(reactive oxygen species，ROS)，當ROS產生增加或抗氧化劑水平降低導致氧化/抗氧化系統失衡時引起氧化應激，產生過量的自由基和活性氧。肺臟由于其較大的表面積和豐富的血液供應很容易受到各種氧化活性物的損傷。有研究者發現與健康對照組相比，COPD患者呼出氣冷凝液中的過氧化氫(H2O2)平均濃度顯著升高，且中重度COPD患者呼出的H2O2濃度明顯高于輕度患者，并且他們推測氧化物可能以多種方式促進COPD的病理生理，包括血清蛋白酶抑制劑的破壞、彈性蛋白酶活性的增強以及黏液分泌的增加[32-33]。人體本身具有抗氧化防御機制，如谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、過氧化氫酶(catalase，CAT)等，這些抗氧化劑通過降解自由基和活性氧發揮作用[34]。此外，有學者發現在COPD等呼吸系統疾病中保護性抗氧化劑水平存在顯著降低現象。另一方面，眾所周知，由于ROS的過量產生導致氧化與抗氧化劑防御之間的不平衡也被認為是牙周病發生與發展的重要因素[35]。ROS可以通過脂質過氧化、DNA損傷、重蛋白質損傷以及促進單核細胞和巨噬細胞釋放促炎細胞因子等間接或直接造成牙周組織損傷，在ROS的作用下牙周膜細胞和牙齦上皮細胞發生潛在的細胞損傷和溶解，進而導致牙周炎癥加重[36-37]。另有研究發現與正常對照組相比，CP受試者的抗氧化酶水平顯著降低，由于自由基活性持續下降和保護性抗氧化劑被破壞，最終導致牙周組織損傷擴大，作者將這一結果歸因于牙周炎中氧化物與抗氧化物水平失衡[37]。

3 牙周炎與COPD的共同危險因素

3.1 年齡和性別 人因增齡而出現全身慢性炎癥狀態，COPD患者在發病過程中隨著年齡的增加也存在類似機制。研究表明，肺功能在老年吸煙COPD患者中顯著惡化，氣道炎性因子水平明顯升高。年齡增長在COPD疾病進展中是一個重要的促進因素，隨著年齡增長，除了身體器官的惡化外，人體抵抗疾病的能力也被削弱，因此年紀越大，患COPD的可能性就越高[38]。同時，年齡也是影響CP患者病情加重的危險因素之一，增齡性變化使得牙周生理性防御功能和免疫功能衰退，使得牙周炎癥進展加快。根據流行病學研究報告顯示，牙周炎在18～60歲人群中的患病率為97.15%，然而在65～74歲的老年人群中可高達99.44%，提示隨著年齡的增長，CP也呈現出患病率高，病情越發嚴重的趨勢[39]。此外，有數據表明，性別在COPD及CP發病率方面也存在顯著差異。2002年針對我國COPD患者的全國流行病學調查研究表明，40歲以上的COPD患者男性明顯多于女性[40]。國外的一篇Meta分析顯示，在1990至2004年間，女性COPD患者占5.6%，而男性占9.8%，說明COPD在男性中更常見[41]。另外，根據第三次全國口腔衛生流行病學調查顯示，牙周炎相比女性在男性中更常見[42]。COPD和牙周炎在男性中更常見的原因可能是男性相比女性存在更多的不良習慣，如熬夜、飲酒、吸煙以及更差的口腔衛生等，導致了其患病率高的原因。

3.2 吸煙 吸煙是COPD發生和發展的重要危險因素[43]。香煙燃燒后會釋放尼古丁、焦油、一氧化碳、氫氰酸等多種有害物質，有害物質進入肺部造成氣道上皮細胞受損并抑制纖毛運動功能，與多種炎癥因子調控有關的核轉錄因子被激活，進而加重氣道炎癥反應[44-45]。有研究報道，有吸煙習慣的COPD患者其血清中的ΙL-18、ΙL-16、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)含量明顯高于非吸煙COPD患者，CRP是機體受到微生物入侵或組織損傷等炎癥性刺激時肝細胞合成的急性相蛋白，其含量增加可影響氣道上皮活性、血管內皮功能等，使肺功能受損。此外，伴有吸煙的COPD患者存在細胞免疫功能異常，這可能與吸煙燃燒后的煙霧刺激炎性因子分泌增加以及拮抗細胞免疫功能等因素有關[46]。另一方面，吸煙也是影響CP患者病情加重的危險因素之一。研究報道，吸煙方式和吸煙量對牙周炎炎癥程度有嚴重影響，吸煙牙周炎患者病情加重的發生率是不吸煙者的4倍[47]。多數學者認為吸煙會增加牙齦組織中內毒素的濃度,影響患者局部血液循環、炎癥狀態、免疫功能等[39]。研究報道伴有吸煙的牙周炎患者其牙齦組織及齦溝液中ΙL-1β、TNF-α水平明顯高于不吸煙牙周炎患者，ΙL-1可以通過誘導膠原酶和纖溶蛋白酶的合成破壞膠原纖維結構，導致牙周組織破壞，而TNF-α可以促進炎癥介質聚集，增強內皮細胞黏附性等，導致牙周炎癥加重[48]。到目前為止，戒煙一直是降低COPD和CP發生率以及緩解病程進展最有效的干預措施。

3.3 其他因素 經濟情況和受教育程度也與COPD及CP的發病率有一定關系。研究表明，受過教育的人群對COPD相關知識知曉率要高于未接受過教育的人群，受教育程度越高，吸煙率的下降幅度越大，城市居民吸煙率比農村居民低9%[49]。另一方面，郭方鵬[50]的研究表明城市人群患CP的比例要低于農村人群(P＜0.05)，證明CP的患病率與受教育程度也密切相關。以上結果可能是綜合因素的反映，經濟情況差，受教育程度低，導致生活條件差，了解相關健康保健知識的機會及途徑少，對COPD及CP的危害性認識不足，生活中暴露于危險因素的機會增多，增加了患COPD和牙周炎的風險。相反，受過良好教育的患者更能掌握及了解疾病的發生發展，接受健康保健信息的來源及途徑多，自我保健意識和行為相對較高，并且受教育程度高的患者依從性較高，大多數人都可以定期進行身體檢查，及時發現并解決問題。此外，經濟情況好的家庭，來自經濟負擔的壓力相對較小，有更多機會和方法預防疾病的發生及發展。

4 總結

綜上所述，盡管CP和COPD分屬口腔和呼吸系統疾病，但兩者關系密切，它們有共同的發生機制，存在共同的危險因素。當口腔細菌通過多種途徑進入呼吸系統有可能導致COPD的發生，而呼吸系統的炎癥可影響CP的發生與發展。但目前對CP和COPD的研究還不是十分透徹，特別是他們之間是否存在共同優勢菌，以及CP和COPD的治療對它們之間關系的影響等，還需要更多直接證據、更大樣本以及更嚴格的流行病學研究設計來證實。對兩者間聯系的深入探討有助于為兩病的共同預防和治療提供理論基礎，尋找新的治療靶點。