固體分散體技術提高難溶性藥物溶解度研究進展

孫嘉慧，唐海，楊美青，王利娜

（1.包頭醫學院，內蒙古包頭 014000；2.江蘇天士力帝益藥業有限公司，江蘇淮安 223003）

在藥物制劑研發中，溶解度作為藥物在胃腸道吸收利用的關鍵參數，高度影響藥物的藥動學和藥代學[1]。目前40%已批準上市藥物的溶解度很低，屬于生物制藥分類系統（BSC）的II 類和IV 類[2-3]。難溶性藥物難以被機體吸收利用，導致其在胃腸道溶出度和生物利用度降低，個體內和個體間藥代動力學變異性高，嚴重影響用藥效果。目前，已經開發了多種增加難溶性藥物的溶解度以提高其體內生物利用度的技術方法，例如固體分散體[4]、脂質體[5-6]、微粉化[7-8]、納米化[9]、共晶體[10]等?？诜盟幾鳛橐环N常見的、無痛且易于操作的給藥方式，有利于獲得患者的依從性。在口服劑型中，固體分散體可以改善藥物溶解度和生物利用度[11]，是常用的方法之一，可以通過相對簡單且經濟高效的方法獲得，易于自我給藥。本文就利用固體分散體技術提高難溶性藥物溶解度進行綜述，對固體分散體進行詳細的介紹，并集中于固體分散體的分類及制備技術，對相關文獻進行全面討論。

固體分散體（Solid Dispersion，SD）是指將藥物以分子、無定型、微晶態等高度分散狀態均勻分散在賦形劑或者基質載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統[12]。

1 固體分散體分類

根據固體分散體中結合載體的性質，將固體分散體分為以下三類：

1.1 以晶體為載體

第一類固體分散體的載體基本是結晶的，例如尿素及糖。

固體分散體的首次研究是Keiji Sekiguchi 等人[13]于1961年進行的，他們利用簡單的粉碎和篩分制備了磺胺噻唑與尿素的共晶混合物，經口服后磺胺噻唑血藥濃度最快到達最大值，吸收和排泄量明顯增加。這表明與原始制劑相比，以尿素為載體制備共晶混合物增加了磺胺噻唑的吸收利用，從而提高了生物利用度（Bioavailability， BA）。Madgulkar Ashwini 等人[14]利用熔融法分別制備克拉霉素與d-甘露醇、d-果糖、d-葡萄糖和d-麥芽糖固體分散體并進行釋藥動力學研究，結果顯示，甘露醇100%溶液的溶解度較克拉霉素在水中的溶解度增加806 倍，克拉霉素SD 的溶出度在藥物與甘露醇比例為1： 3 時得到提高，說明糖類作為固體分散制備中較好的親水性載體，可提高難溶性藥物的溶解度和溶出度。以晶體為載體制備的固體分散體具有良好的熱力學穩定性，但較非晶體固體分散體溶解速率較低。

1.2 以聚合物為載體

第二類固體分散體以無定形聚合物為載體。聚合物載體包括聚維酮（PVP）[15]、聚乙二醇（PEG）[16]、羥丙基甲基纖維素（HPMC）[17]、乙基纖維素[18]、聚甲基丙烯酸酯[19]、淀粉衍生物例如環糊精（CD）[20]等。

Nagasamy Venkatesh Dhandapani 等人[21]利用超臨界反溶劑法（Supercritical Anti-solvent）制備以β-CD為載體的頭孢克肟SD 以提高溶解度，頭孢克肟SD的溶出度比純藥物高6.77 倍。在另一項研究中Jafari等人[22]采用溶劑蒸發法制備以Eudragit E100 為載體的雙氯芬酸鈉SD，制得的固體分散體中雙氯芬酸鈉的溶解度（0.823 mg/mL）比純藥物（0.014 mg/mL）高約58.8 倍。在溶出度測定中，在pH 值為 1.2 條件下，2 h 后從SD 釋放出的雙氯芬酸鈉約為60%，而同條件下純藥物的釋放少于10%。在第二類固體分散體中，藥物均勻分散在載體中并達到飽和狀態，制備的SD具有較小的粒徑和較強的潤濕性，從而增加了藥物的水溶性。

1.3 以表面活性劑為載體

在第三類固體分散體中，表面活性劑可單獨使用或與其他親水性載體組合使用以制備固體分散體。表面活性劑在固體表面上的吸附可改變藥物的疏水性，從而降低兩種液體之間或液體與固體之間的表面張力，被廣泛用于改善水溶性差的藥物的溶解度和生物利用度，并在制藥工業中起著至關重要的作用。

Panda 等人[23]利用熔融法分別制備以Gelucire 50/13 和Poloxamer 188 為載體的波生坦SD，以改善該藥物的溶解度和生物利用度。結果顯示，與原藥物相比，在基于Gelucire 50/13 和Poloxamer 188 為載體的波生坦SD 中波生坦的溶解度分別增加了8 倍和10 倍。此外，在1 h 體外溶出度測定中，有90%以上的藥物從SD 中釋放。表面活性劑還可用于制備難溶性抗癌藥物固體分散體，如拉帕替尼[24]，利用溶劑旋轉蒸發法（SRE）和熱熔擠出（HME）制備固體分散體以提高拉帕替尼雙磺酸鹽（LB-DT）的溶出度和溶解度，經篩選當LB-DT、Soluplus?、Poloxamer 188 的重量比為1∶3∶1 時利用SRE 制備的固體分散體具有較高的溶解度（0.2 mg/mL）。

2 固體分散體制備方法

固體分散體的制備方法包括熔融法（Melting Method）、溶劑法（Solvent Method）和熔融溶劑法（Melting Solvent Method）。

2.1 熔融法

2.1.1 熔融技術（Melting Method）

熔融技術最早是由Keiji Sekiguchi 等人[25]于1961年提出的。其基本原理是將藥物和親水性載體的物理混合物直接加熱至溫度高于其共晶點而融化，然后在攪拌下將熔體冷卻迅速固化，粉碎過篩后得到固體分散體，經加工得到所需劑型，這種方法的優點是簡單經濟。

2.1.2 熔融凝聚技術（Melt Agglomeration）

熔融凝聚技術是在旋轉處理器中將含藥物的賦形劑加入到加熱的熔融載體中或者將藥物、載體和賦形劑的混合物加熱至載體熔點溫度以制備固體分散體的技術方法。

Kothiya Madhvi 等人[26]利用熔融凝聚技術制備快速溶出的厄貝沙坦片劑，選擇乳糖一水合物和甘露醇作為稀釋劑，以PEG 4000 作為黏合劑，為了改善共加工的賦形劑的功能，摻入8%的交聯聚維酮，與常規制劑相比顯示出更快的溶出度。熔融凝聚技術具有不使用有機溶劑且處理時間短的優點。

2.1.3 熱熔擠出技術（Hot Melt Extrusion： HME）

熱熔擠出技術是提高難溶性藥物溶解度和口服生物利用度的常用方法，其原理是將原料藥與載體和增塑劑等輔料在設置的溫度下熔融或軟化，在螺桿的剪切作用下，減小粒徑，同時藥物和功能性輔料彼此進行空間位置的交換，達到分子水平的混合[27]。經HME 制備的中間體經過不同的處理可制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑等固體制劑，廣泛用于提高藥物溶解度、掩蓋不良氣味、藥物控釋等方面。HME 是熔融法的新技術，與其他制備SD 的方法相比，其優勢在于：藥物在載體輔料中實現分子水平的分散，釋藥均勻持續，并能提高溶出度及生物利用度[28]；制備過程不使用有機溶劑，省去干燥的步驟；操作工藝簡單，可實現連續化生產，提高生產效率；熱力學相對穩定；可以制備靶向藥物制劑將藥物直接輸送到作用部位，降低藥物的毒性。

例如，使用熱熔擠出技術增加齊墩果酸的溶解度和口服生物利用度[29]。以PVP VA64 為載體制備齊墩果酸SD，實驗制備的物理混合物（2 h 為45%）與原料藥（2 h 為37%）相比，該SD 的溶解性更好（10 min 內釋放90%藥物），此外，SD 的AUC0-24h[ （1 840±381.8） ng·h/mL] 和Cmax（498.7 ng/mL） 較 原 料 藥[ （761.8±272.2） ng·h/mL 和 （89.1±33.1） ng·h/ mL]分別提高了2.4 倍和5.6 倍。這是由于在HME 的熔融與剪切作用下，齊墩果酸在PVP VA64 中以無定形分散，從而具有良好的溶解度及生物利用度。目前上市的利用熱熔擠出技術制備的藥品有伊曲康唑、非諾貝特、鹽酸二甲雙胍。

2.2 溶劑法

2.2.1 溶劑蒸發技術（Solvent Evaporation）

溶劑蒸發技術是制藥工業中常用的用于改善水溶性差的藥物溶解度的方法之一。該方法的基本原理是將藥物與載體溶解在揮發性溶劑中以進行均勻混合，再通過恒定攪拌下蒸發溶劑獲得固體分散體，將SD 粉碎過篩經不同工藝制備成制劑。

溶劑蒸發技術最早是由Taro Tachibana 等人[30]在1965年使用的。將藥物β-胡蘿卜素與載體PVP溶解在有機溶劑氯仿中，混合均勻后將溶劑完全蒸發以形成固體分散體，并將其粉碎過篩干燥。在Adeli Ehsan 的研究[31]中，利用溶劑蒸發技術制備阿奇霉素與PEG 6000 的固體分散體（比例為1∶7），結果顯示，1 h 后從SD 中釋放的阿奇霉素超過49%。該方法所需蒸發溫度較低可以避免藥物和載體的分解。利用溶劑蒸發技術制備的藥物還有替卡格雷[32]、氟比洛芬[33]。

2.2.2 噴霧干燥技術（Spray Drying）

噴霧干燥技術是最古老的干燥技術之一，特別是對熱敏性藥品進行干燥。該方法是將藥物溶解在合適的溶劑中，并將載體溶解在水中，利用超聲或其他方式將兩種溶液混合至溶液澄清，將進料溶液通過高壓噴嘴在干燥室中噴霧以形成小液滴，通過調節噴嘴控制液滴大小，進一步控制顆粒的粒徑、黏度和形態，形成納米或微米尺寸的顆粒[34]。噴霧干燥技術的優勢在于：（1）干燥速度快，適用于熱敏性材料；（2）制備的固體分散體有良好的均勻度及流動性；（3）制備過程簡化，易操控。常用于中藥提取液的干燥、制粒及顆粒的包衣。

在臨床中，噴霧干燥技術已被廣泛應用于制備固體分散體以改善難溶性藥物溶解度。例如，在Maikel Herbrink 等人的研究中[35]，通過噴霧干燥技術制備尼洛替尼固體分散體以增加溶解度，在藥物與Soluplus?重量比為1∶7 時，尼洛替尼的溶解度（945 ug/mL）與純藥物（1.5 ug/mL）相比提高了630 倍，這是由于SD 中尼洛替尼為非晶體狀態。JaywantN.Pawar 等人[36]通過噴霧干燥技術以Soluplus?為載體制備蒿甲醚固體分散體，1 h 后，SD中蒿甲醚釋放率為82%，較原料藥（釋放率為20%）高4.1 倍。表明噴霧干燥技術是用于制備SD 以改善疏水性藥物的溶解度和生物利用度的有效技術。此外例如螺內酯[37]、纈沙坦[38]均通過噴霧干燥技術提高了溶解度。

2.2.3 冷凍干燥技術（Freeze Drying）

冷凍干燥技術是將藥物與載體溶解在溶劑中，然后將溶液在液氮中完全冷凍并凍干得到固體分散體[39]。該方法制備的SD 不易發生相分離，較為穩定，通常適用于熱不穩定的藥物，可以在干燥狀態下穩定保存較長時間，但缺點是大部分有機溶劑冷凍溫度很低并且升華過程中仍然保持凍結。冷凍干燥技術在藥品處理過程中，將水分升華，既能保留細胞生物活性又能降低環境污染，有助于保障藥品品質。

在抗癌藥物依西美坦的研究中[40]，利用冷凍干燥技術制備以磷脂/脫氧膽酸鈉為載體的依西美坦SD 以改善藥物的溶解度和生物利用度。在Caco-2 細胞上進行表觀滲透率研究，與原藥物相比，制備的依西美坦SD 吸收轉運高4.6 倍；在大鼠藥代動力學研究顯示，依西美坦在SD 中的AUC0-72h升高了2.3 倍。在另一項通過冷凍干燥技術制備氟他胺SD 以提高溶解度的研究中[41]，PVP K30，PEG 6000 及Poloxamer 407 被用作載體。溶出度結果顯示，30 min 后，使用Poloxamer 407 制備SD 的溶出度（81.6%）高于PVP K30-SD （66.5%）和PEG 6000-SD （78.2%），且高于原藥物（13.5%）。利用冷凍干燥技術制備的藥物還有塞來昔布[42]，美洛昔康[43]，多西他賽[44]。

2.2.4 超臨界流體技術（Supercritical Fluid： SCF）

超臨界流體技術于1980年代末和1990年代初引入，其特點是在不使用溶劑的情況下生產出粒徑范圍較窄的制劑（微?；蚣{米顆粒）。當溫度和壓力高于其臨界點時，物質處于超臨界狀態。 SCF 的基本原理是將藥物和載體溶解在超臨界溶劑（例如CO2）中，并通過噴嘴以較低的壓力噴入膨脹容器中，快速膨脹引起溶解的藥物和載體的快速成核，導致在非常短的時間內形成具有所需尺寸分布的SD 顆粒[45]。CO2是制備不溶性藥物SD 的合適溶劑，這主要是由于其臨界溫度低（31.04 ℃）和臨界壓力低（7.38 MPa），無毒，不易燃以及環境安全[46]。迄今為止，可以通過多種方法來執行SCF，例如超臨界反溶劑技術（SAS）、超臨界溶液快速膨脹技術（RESS）、氣體反溶劑技術（GAS）。超臨界流體技術的優點是可以最大程度地減少制備SD 的有機溶劑，更綠色環保。

為了改善厄貝沙坦的溶出度，Ehsan Adeli 等人[47]使用超臨界反溶劑技術以Poloxamer 407 為載體制備SD，結果表明厄貝沙坦SD 的溶出度是純藥物的13 倍。在另一項研究中，以SAS 方法制備了芹菜素納米晶體，與原料藥相比，實驗制劑的Cmax和AUC分別提高了3.6 倍和3.4 倍，表明生物利用度有所改善。在藥物開發中，SCF 技術是增強水溶性差的藥物溶解度和生物利用度的潛在方法。但目前應用較少，局限性在于大多數藥物不溶于二氧化碳。

2.2.5 共沉淀技術（Co-Precipitation）

共沉淀技術是將載體和藥物完全溶解在溶劑中形成溶液，然后加入抗溶劑引起藥物與載體共沉淀，再將沉淀物過濾干燥得到固體分散體[48]。

在DalwadiSonali 等人的研究中[49]，以HPMC E 15LV 為原料，通過揉捏、噴霧干燥和共沉淀法制備水飛薊素固體分散體，其中，通過共沉淀技術制備的水飛薊素SD 溶解度較好（P＜0.05），較純藥物溶解度提高2.5 倍。

2.2.6 靜電紡絲技術（Electrostatic Spinning）

靜電紡絲技術是SD 技術與納米技術的結合。其原理是藥物與載體溶液通過微量泵泵入毫米級噴嘴，液滴克服表面張力后噴射細流，經溶劑蒸發后得到固體分散體[50]。靜電紡絲技術可以生產出超細直徑的纖維，省去粉碎篩分的過程。Lopez Felipe L 等人[51]利用靜電紡絲技術制備以PVP 為載體的灰黃霉素固體分散體，通過X 射線衍射和差示掃描量熱法（DSC）測量發現，制備的灰黃霉素SD 以無定形形態存在，且釋藥速度高于純藥物。在相對濕度＜25%的干燥器中儲存8 個月后SD 依然穩定。

2.3 熔融溶劑法

熔融溶劑法最先由Arthur H.Goldberg 等人[52]研究，以琥珀酸為載體，甲醇為溶劑，制備了灰黃霉素SD 改善其溶解度。熔融溶劑法結合了熔融法和溶劑蒸發法，首先將藥物溶解在合適的溶劑中，并摻入載體的熔體，再將混合無蒸發至干。該方法適用于高熔點藥物。

Huanhuan Chen 等人[53]利用熔融溶劑法，以PEG 6000 為載體甲醇為溶劑制備10-羥基喜樹堿（HCPT）固體分散體，制備的SD 能以1.21 mg/h 的恒定速率遞送HCPT 12 h，體外累積釋放度在90%以上。

3 結束語

固體分散體技術不僅在提高難溶性藥物溶解度中效果顯著，而且在藥物緩控釋研究中發揮著重要作用，選用適宜的載體及比例即可得到目標釋藥速率的固體分散體。固體分散體的制備工藝簡單，其中噴霧干燥技術、冷凍干燥技術及熱熔擠出技術已廣泛應用。此外，固體分散體可制成多種口服劑型，服用便捷，患者依從性高?？紤]到固體分散體穩定性差，在貯存過程中容易重結晶，導致溶解度降低。因此固體分散體穩定性問題可作為研究重點，對其老化機制及提高穩定性方法進行研究，以促進固體分散體技術更廣泛應用。