合并癥對慢性髓系白血病的影響

金坷婷，沈建平，周妍，林陳，洪子睿，項靜靜，朱妮，鄧姝

（浙江中醫藥大學附屬第一醫院，浙江 杭州 310006）

慢性粒細胞白血病即慢粒，是一種累及髓系的獲得性造血干細胞惡性克隆性疾病。約占成人白血病 15%，在我國年發病率為（0.36～0.55）/10萬人[1]。起病初期癥狀通常不明顯，患者常因體檢發現血象異?；蚱⒋蠖驮\。實驗室檢查可以發現慢?；颊咄庵苎准毎麛盗棵黠@增高，部分血小板增多；骨髓粒細胞增生明顯活躍、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞增多。慢?；颊叽蠖嘤泻喜Y，合并癥會影響TKI的選擇和治療，也會影響患者的總體生存，現就合并癥對CML患者的影響進行如下綜述。

1 慢?；颊咧泻喜Y的情況

TKI治療CML患者的預后良好，但大量合并癥的存在可能是影響患者長期生存的最主要因素，及時診斷、評估及管理合并癥非常必要。CML患者大多有合并癥，常見的合并癥包括肥胖、高血壓、冠心病、糖尿病、高血脂等。在不同研究對象的實驗中，合并癥的患病率也不同。例如，Saussele等[2]的一項研究中，1519例CML患者中511例有合并癥，其中糖尿病106例，非活動性癌癥102例，慢性肺部疾病74例，中重度腎功能不全47例，心肌梗死38例，腦血管疾病29例，充血性心力衰竭28例和周圍血管疾病28例，合并糖尿病最常見。在老年患者中，合并癥存在的可能性更大，Breccia等[3]研究了181例老年CML患者，發現110例有一種及以上的合并癥。

2 查爾森合并癥指數（CCI）

CCI是基于患者所得疾病的數目及嚴重程度對合并癥進行量化，可用于預測疾病的死亡風險。CCI共涉及19類疾病，每類疾病被賦予1-6的權重，表示疾病的嚴重程度。合并癥是指與目標疾病共存的疾病，可能導致診斷延遲，在臨床中若未重視，會增加發病率和死亡率。CCI可以權衡合并癥的嚴重程度、評估有合并癥的CML患者的預后，CCI得分與CML患者的OS成反比。Uemura等[4]報道了一項CCI評估CML患者合并癥的情況，結果發現CCI≥3分的患者其生存期明顯低于得分<3分的患者，治療1個月后的完全細胞遺傳學反應和主要分子反應CCI＜3分者更好。Iurlo等[5]發現，在大多數獲得完全細胞遺傳學反應的CML患者中，他們的CCI評分較低，并且只服用了TKI。在一項研究中，伊馬替尼治療組CCI≥4分的CML患者其血液學不良事件發生率較高，非血液學不良反應中胸腔積液和水腫的發生率較高；在所有實驗組中，CCI≥4分的CML患者非血液學不良事件的發生率較高，天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶水平升高和胸腔積液的發生率較高；尼洛替尼治療組中，CCI≥4分的CML患者比CCI較低的患者更易升高天冬氨酸轉氨酶水平和丙氨酸轉氨酶水平；達沙替尼治療組中，CCI≥4分的CML患者比CCI較低的患者更易發生胸腔積液。在CCI為2分的CML患者中，二代TKI治療組比伊馬替尼治療組治療效果更好；在CCI≥3分的CML患者中，二代TKI和伊馬替尼治療效果相似[6]。合并癥是治療成功的重要因素，CCI是判斷合并癥嚴重程度的一個重要指標，診斷CML時有必要及時評估合并癥。

3 合并癥對慢性粒細胞白血病細胞代謝水平的影響

不同的合并癥影響活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）水平，繼而影響氧化狀態?；钚匝踉诩毎盘杺鲗Ш腕w內平衡中起重要作用，其水平增加可能會促進腫瘤生長以及對腫瘤治療的抵抗。氧化應激是體內氧化與抗氧化作用失衡的一種狀態，偏氧化、有中性粒細胞浸潤、蛋白酶分泌增加等，可以產生大量氧化中間產物。氧化應激影響TKI的治療效果，參與CML的發病機制，BCR-ABL融合基因通過激活PI3K/mTOR途徑誘導了造血細胞中活性氧的增加[7]。氧化應激還參與心血管病、高血糖、血脂異常、肥胖、慢性腎臟病等疾病的發病過程。Pascu等[8]發現，合并心力衰竭和糖尿病的活性氧明顯高于無合并癥的CML患者。

4 有合并癥的慢?；颊逿KI的選擇

TKI包括第一代TKI伊馬替尼，第二代如尼洛替尼、達沙替尼和博舒替尼可以達到更深、更快的分子學反應，第三代TKI帕納替尼。CML的BCR-ABL融合基因主要編碼P210蛋白，具有酪氨酸激酶活性。在有合并癥的情況下，通常給予較低劑量的TKI，與“先前藥物缺乏療效而更換了TKI或低劑量可以減少藥物的不良反應兩種原因”有關，因風險會隨著患者合并癥和伴隨藥物的數量增加而增加。

4.1 第一代TKI 伊馬替尼的毒性較低，在有嚴重合并癥的老年CML患者中是不錯的選擇，減少初始劑量可以獲得較好的療效。在一項對263例年齡≥75歲的老年CML患者的研究中，56%的患者有2種及以上的合并癥，68.4%患者初始劑量為400mg/d，25.5%患者的初始劑量為 300mg/d，6.1%患者初始劑量＜300mg/d，部分患者在治療過程中減少劑量，結果92.8%患者達到了完全血液學反應，5年無進展生存率為51.2%[9]。多篇文獻報道，伊馬替尼較二代TKI發生心血管事件如心肌梗死、心絞痛、和急性冠狀動脈綜合征的風險低，發生腦血管事件如短暫性腦缺血發作和未明確外周動脈疾病的風險低。在持續8年隨訪的隨機臨床研究中可見，服用伊馬替尼發生心臟和血管不良事件的發生率＜5%。相對于伊馬替尼，尼洛替尼與達沙替尼風險增加，高血壓是這些患者最常發生的不良事件[10]。所以在有心腦血管疾病的CML患者中推薦使用伊馬替尼。Giuseppe等[11]發現，伊馬替尼組發生惡心、腹瀉、嘔吐的概率均高于其他TKI組。伊馬替尼會降低腎小球濾過率，但這種影響是短暫且可控的，而達沙替尼和尼洛替尼無此類反應。

4.2 第二代TKI

4.2.1 尼洛替尼 尼洛替尼可以克服BCR-ABL融合基因突變對伊馬替尼的耐藥性，但卻影響糖類、脂類代謝。Alessandra等[12]的一項研究表明，與伊馬替尼和達沙替尼組相比，尼洛替尼組空腹血糖、胰島素、C肽、胰島素抵抗、總膽固醇和低密度脂蛋白水平明顯更高。所以，在合并高血脂、高血糖的CML患者中不首選尼洛替尼，使用尼洛替尼時全程需密切監測血糖水平和血脂水平。尼洛替尼主要通過細胞色素P450系統在肝臟中代謝，治療過程中發現70%的患者血清膽紅素、血清轉氨酶升高，可能與臨床上急性肝損傷有關，大于正常水平5倍時建議調整劑量或暫停用藥并以較低劑量重新開始[13]。

4.2.2 達沙替尼 達沙替尼可引起水鈉潴留，DASISION的一項5年研究結果顯示，服用達沙替尼發生胸腔積液相比其他TKI更常見，并導致6%的患者停藥，但其中96%合并胸腔積液的患者達到完全細胞遺傳學反應，82%達到主要分子學反應。表明通過適當的管理，合并胸腔積液患者可以繼續使用達沙替尼[14]。

4.2.3 博舒替尼 目前的臨床試驗表明，在伊馬替尼、尼洛替尼和達沙替尼治療失敗后，如不伴BCR-ABL中T315I點突變，博舒替尼是一種安全有效的選擇。在一些臨床研究中，博舒替尼對呼吸系統、血壓、心臟方面幾乎沒有影響[15]。博舒替尼常見的不良反應是惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀，也有血清脂肪酶、轉氨酶升高、腎小球濾過率下降、貧血、血小板減少、中性粒細胞減少等不良反應[16-17]。博舒替尼與進食同步、少食多餐、多飲水等可以減少常見胃腸道不良反應的發生。

4.2.4 帕納替尼 主要用于其他TKI無效或不耐受，BCR-ABL中T315I點突變的患者。

5 有合并癥慢?；颊叩念A后

吳韋龍等[18]研究了87例接受伊馬替尼治療6個月以上的CML患者，其中31例無合并癥，28例有一種合并癥，28例有多種合并癥，結果發現，無合并癥的CML患者健康相關生活質量更高；相反，有多種合并癥的CML患者其健康相關生活質量更低。 Takaaki等[6]得出 CCI為 2、3、≥4 分的 CML 患者的總體生存率（OS）分別為94.4%、89.0%、72.8%，CCI得分越高者OS越低，而且多因素分析表明，CCI≥4分是OS強烈的不良預后因素。另一項研究中，CCI為0分患者總體生存時間40.8個月，EFS 89%，CCI≥1分患者總體生存時間降低至20.1個月，EFS 58%，結果有統計學意義[3]。

6 年齡、性別對與有合并癥CML患者的影響

在老年男性患者中，可能由于自身健康狀況不佳等原因，合并癥與預后的關聯不大，但對年輕患者，有合并癥的CML患者預后較差。Mohammadi等[19]研究了1000例CML患者，其中350例有合并癥，發現70-89歲CML男性患者在診斷后的5年內死于其他原因的比例大于死于疾病本身，而與是否有合并癥無關；在60-69歲的CML男性中，合并癥患者死亡率顯著高于無合并癥者。然而，在CML女性患者中，僅在＞80歲組，死亡率與合并癥存在關聯，有合并癥患者因CML特異性死亡的可能性更高，合并癥與70-79歲的女性發生CML特異性死亡無關從該研究中發現，合并癥對疾病的影響因年齡，性別而異，在高齡患者中，女性比男性對合并癥的影響更大。

7 合并癥對CML緩解及進展的影響

研究發現，雖然合并癥會降低CML患者的總體生存，但合并癥與CML患者經TKI治療達到緩解狀態所需的時間無關，合并癥的存在對CML的緩解率以及進展至疾病的晚期并沒有很大的影響，有合并癥的CML患者服用TKI治療仍受益匪淺。Saussele等[2]進行的1519例CML患者的隨機試驗中，511 例有合并癥，CCI為 2、3-4、5-6 和≥7 分的CML患者達完全細胞遺傳學反應（CCyR）中位時間分別為12.9、12.6、13.8和13.1個月，主要分子學反應（MMR）中位時間分別為 17.6、15.8、15.7 和 19.6個月，深度分子反應（DMR）中位時間分別為4.5、4.3、5.0和7.0年，發現 CCI得分與 CML患者達CCyR、MMR、DMR時間上無統計學差異。合并癥與CML患者進入進展期后死亡或是在慢性期死亡的概率無關。合并癥在CCI=2分組中，CML患者進展至加速期或急變期后死亡有16例，無進展而死亡有13例；在CCI=3分組中，分別為29例和23例。在CCI=5或6分組中，分別有10例和33例；在CCI＞7分組中，分別有9例和33例，結果上無統計學差異[2]。

8 有合并癥的慢?；颊叩牟涣际录?/h2>

8.1 心血管不良事件 尼洛替尼和達沙替尼發生血管性不良事件的風險較高，心血管不良事件又是影響CML患者預后不良極其重要的因素。因此，需要及時行心血管風險評估，在必要時治療相關疾病。對于TKI治療的CML患者，主要通過“ABCDE”原則[20]管理心血管不良事件風險：A表示認識心血管疾病癥狀和體征，抗血小板治療，通過測量踝臂指數來評估周圍動脈疾??；B表示控制血壓；C表示戒煙并定期檢測膽固醇；D表示定期監測血糖，并控制飲食和體質量；E表示鍛煉。

8.2 肝功能異常 存在肝功能異常引起的3級毒性反應時可以暫停治療，一般7周左右肝功能可恢復，毒性反應降低至2級以下后再以較低劑量開始治療或換一種TKI治療。當出現4級毒性反應時應換另一種TKI，不同TKI不交叉耐藥。在一些肝衰竭患者中，可以用糖皮質激素快速恢復肝功能，或者進行肝移植[21]。

8.3 鈣磷代謝異常 在伊馬替尼和尼洛替尼治療前和治療時的3個月內，每個月都應檢測血清鈣磷水平，之后每3-6個月檢測1次。出現低血磷和低血鈣時應及時對癥處理。維生素D缺乏癥會影響鈣的吸收，故需及時糾正補充維生素D[21]。

8.4 血糖異常 使用TKI的患者可能存在1型或2型糖尿病患者，有合并低血糖的可能。高血糖發生率在5%-40%，但嚴重程度較輕。出現血糖異常時可能需要調整或中斷治療。當TKI治療的TCML患者合并糖尿病時推薦使用二甲雙胍，使HbA1c控制在＜8%，尤其在使用尼洛替尼時，應全程血糖監測，并且給予血糖相關知識的教育。在高血糖患者中，每3個月檢測一次HbA1c，每4周檢測一次葡萄糖。在非糖尿病患者中，在第一個月內每2周評估一次空腹靜脈葡萄糖，在TKI治療期間每月評估一次[24]。TKI治療后血糖和HbA1c得到改善，部分患者減少了控制血糖藥物的劑量甚至無需再治療，具體機制尚不清楚。

8.5 血脂異常 在TKI治療前應進行膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯的評估。在TKI治療期間，開始每3個月進行血脂評估，之后每6個月評估一次。在停止TKI治療時，也應停止降脂治療[22]。部分伊馬替尼治療的患者血脂狀況有了改善，具體機制不清，但提示在合并血脂異常的CML患者中伊馬替尼是一個不錯的選擇。

8.6 骨髓抑制 不同TKI引起骨髓抑制程度不同，CML的不同階段所處理的方式也不同。對于慢性期患者，在發生3-4級血細胞減少時應暫停用藥，之后以低劑量開始直至正常劑量，也可選擇另一種TKI治療。對于加速或急變期患者，出現持續性血細胞減少時需重新骨髓穿刺評估病情[21]。

8.7 胸腔積液 TKI的治療藥物中主要是達沙替尼會引起胸腔積液，大多為輕度或中度，主要癥狀有呼吸困難、咳嗽和胸悶，患者的運動耐力會減低。對于無癥狀的輕度胸腔積液患者應每6個月做胸部X線檢查。對于有癥狀的輕度胸腔積液可以考慮暫停治療，當癥狀緩解可以減少劑量繼續治療，必要時可以使用利尿劑和糖皮質激素。對于中重度胸腔積液，可以考慮暫停治療，待癥狀緩解后再降低劑量繼續治療，必要時可以考慮胸腔穿刺術。

9 結論

TKI使絕大多數CML患者進入慢性期，獲得了長期無病生存，但是合并癥的存在增加了患者不良事件發生的風險，影響患者的生活質量，并造成極大的經濟負擔。故臨床上需及時識別診斷、有效管理和治療合并癥。