二丁酰環磷腺苷鈣聯合維生素C治療重度尋常型銀屑病療效分析及安全性評價

楊 月，張振宇

0 引 言

銀屑病是一種常見的慢性復發性炎癥性皮膚病，目前美國銀屑病患病率是0.5%～3.15%[1]，2017年中國西南四省市銀屑病流行病學調查結果為0.5%[2]。銀屑病的病因和發病機制至今仍未完全明確，遺傳背景、環境誘因、免疫應答異常等多種因素通過以T淋巴細胞介導為主、多種免疫細胞共同參與的免疫反應引起的角質形成細胞異常增殖。銀屑病是不可治愈性疾病，其治療目的以維持長期療效、盡可能減少不良反應發生、改善患者生活質量為主[3]。目前主要的治療藥物為阿維A、甲氨蝶呤、環孢素及一些生物制劑等，其療效、安全性和經濟性均存在各種各樣的問題。二丁酰環磷腺苷鈣是化學合成環磷腺苷的衍生物，通過增加銀屑病患者血漿中或表皮內環磷酸腺苷(cAMP)濃度，調節cAMP/環磷酸鳥苷(cGMP)比值而抑制銀屑病表皮細胞增殖和異常分化，使皮損處鱗屑減少或消退，皮損恢復正常，具有明顯減輕或瘙癢癥狀的作用[4]，而大劑量維生素C參與腎上腺素的合成，腎上腺素通過激活腺苷環化酶使cAMP生成增加，同時抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP分解失活受阻，間接地增加cAMP含量[5]，使表皮細胞分裂和增殖恢復正常。二丁酰環磷腺苷鈣與維生素C在藥理作用上均可治療尋常型銀屑病，本研究通過對大連市皮膚病醫院治療尋常型銀屑病患者隨機對照研究，比較二丁酰環磷腺苷鈣與維生素C聯合應用治療重度尋常型銀屑病的臨床療效協同作用及安全性影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象選擇2018年10月至2019年4月在我院銀屑病?？撇》孔≡旱?0例重度尋常型銀屑病患者。納入標準：①符合尋常型銀屑病的診斷標準；②性別不限，年齡在18～70歲之間，體重指數(BMI)≤32 kg/m2；③受累體表面積(BSA)≥10%，或銀屑病皮損面積和嚴重指數(PASI)≥10，或皮膚病生活質量指數(DLQI)≥10[6]；④1個月內未接受或使用過糖皮質激素、免疫抑制劑、維甲酸制劑等有關銀屑病系統治療的藥物；⑤治療期間可以做到嚴格忌口，包括酒精、海鮮、韭菜、牛羊肉等發物。排除標準：①過敏體質或已知對試驗所用藥物及治療中任何一種過敏者；②其他類型銀屑病(斑塊型、關節型、膿皰型、紅皮病型)或其他可能干擾病情評估的皮膚??；③合并嚴重的、進行的、未控制的重要器官和系統疾患(包括心血管、肝、肺和腎)、其他自身免疫性疾病、惡性腫瘤、艾滋病病毒(HIV)感染、糖尿病者；④妊娠期及哺乳期婦女或1年內有妊娠期及哺乳期計劃的婦女；⑤實驗室檢查異常者：出現以下任何一項異常：外周血白細胞計數小于4.0×109/L，或大于10.0×109/L；外周血中性粒細胞數低于1.5×109/L；血紅蛋白(HGB)小于80%最小正常值；血小板(PLT)低于120×109/L；谷丙轉氨酶(ALT)或血清總膽紅素(TBIL)超過最大正常值1.5倍；血清肌酐(CREA)超過正常值上限；梅毒血清學(RPR)陽性；HBV表面抗原免疫學檢查為陽性；⑥既往或現有酗酒史、吸煙史、酒精性肝病或其他臨床顯著性肝病，或在試驗期間不愿意戒酒戒煙者；⑦銀屑病皮損處合并嚴重細菌、病毒或真菌感染者；⑧伴有其他基礎疾病服用可能影響銀屑病治療藥物者；⑨研究過程中未按照規定用藥及治療，因各種原因中途中斷治療的患者。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準(批準號：2018A0001)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法采用隨機盲法對照試驗，針對二丁酰環磷腺苷鈣與維生素C聯合應用治療尋常型銀屑病是否具有療效協同作用，設立單用二丁酰環磷腺苷鈣、單用維生素C兩組進行對照。將符合納入標準的尋常型銀屑病患者根據性別(男、女)、年齡(18～44歲、45～70歲)分層分段隨機分為3組，每組30例。因住院期間不是只使用一種藥物，所以部分雙盲試驗，即受試者、負責參與療效和安全性評價的醫務人員不知曉治療的內容，但執行醫師與護士、數據管理人員需對實驗內容實行嚴格保密，以免來自主觀因素的偏差。治療方法：聯合組給予注射用二丁酰環磷腺苷鈣(商品名：力素，上海第一生化藥業有限公司)40 mg，加入維生素C注射液(國藥集團容生制藥有限公司)3.0 g；二丁鈣組給予注射用二丁酰環磷腺苷鈣40 mg；維C組給予維生素C注射液3.0 g；3組均加入5%葡萄糖注射液(遼寧民康制藥有限公司)250 mL的溶媒以50滴/min靜脈滴注，每日1次。15日一個療程，療程間隔1周，共兩個療程。其他同等治療均給予復方維生素E乳膏日1次、中藥藥浴(透骨草30 g、豬牙皂20 g、側柏葉20 g、白鮮皮15 g、地膚子20 g、苦參20 g、當歸15 g、白茅根15 g、雞血藤20g)日1次、窄譜中波紫外線(NB-UVB)隔日1次、每周治療3次。

1.3 療效評價指標①療效指數=(治療前PASI評分值-治療后PASI評分值)/治療前PASI評分值×100%,臨床療效評價根據PASI下降90%(PASI 90)、75%(PASI 75)、50%(PASI 50)和25%(PASI 25)的受試者比例；②治療結束后的顯效率：臨床療效根據BSA值下降百分比分為顯著改善(BSA值減少≥90%)、中等改善(BSA值減少60%～89%)、輕微改善(BSA值減少20%～59%)、無改善(BSA值減少<20%)，顯效率=(顯著改善例數+中等改善例數)/病例總數×100%；③計算治療前后醫師整體評價法(PGA)、DLQI評分值及治療后患者整體評分法(VAS)評分值等臨床指標的改善程度。

1.4 安全性評價密切觀察治療期間患者的生命體征及各項理化指標，如發生不良反應，詳細記錄患者不良反應的發生時間、發生過程、采取的臨床處理、具體用藥情況、不良反應的持續、緩解或者停止時間，并根據不良反應評定標準評價不良反應與試驗藥物的相關性。

2 結 果

2.1 人口學基線水平90例患者中，84例患者完成了為期2周的治療及隨訪，6例患者退出試驗，其中1例患者因家中有事退出試驗，5例患者因出現藥品不良反應停止用藥。聯合組共篩選入組27例患者，其中男18例，女9例，平均年齡(39.48±12.14)歲，病程(11.35±9.42)年，BMI(25.44±3.62)，既往藥物過敏史3例；二丁鈣組共篩選入組27例患者，其中男18例，女9例，平均年齡(43.89±15.02)歲，病程(14.22±11.58)年， BMI(25.94±2.50)，既往藥物過敏史3例；維C組共篩選入組30例患者，其中男18例，女12例，平均年齡(47.33±12.90)歲，病程(10.52±9.83)年，BMI(25.04±3.01)，既往藥物過敏史4例。3組年齡、性別、病程、體重指數、既往藥物過敏史等比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 入組重度尋常型銀屑病患者年齡、病程、體重指數及評分值基線水平比較

2.2 療效評價

2.2.1 PASI評分治療結束后，3組患者達到PASI 75、PASI 90比例比較差異有統計學意義(P<0.05)，PASI 50比例比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 入組重度尋常型銀屑病患者治療后PASI評分療效比較[n(%)]

2.2.2 顯效率聯合組、二丁鈣組及維C組治療結束后顯效率分別為63.0%、40.7%、23.3%，Wilcoxon秩和檢驗比較差異有統計學意義(P=0.010)，見表3。

表3 入組重度尋常型銀屑病患者治療后顯效率比較[n(%)]

2.2.3 其他指標3組患者治療前后DLQI、PGA評分及治療后VAS評分值比較差異有統計學意義(P<0.05)。各組的VAS治療后總體方差相等(P=0.772)，組間差異有統計學意義(F=10.625，P=0.000)，其中聯合組與二丁鈣組比較差異無統計學意義(P=0.199)，而維C組分別與聯合組(P=0.000)、二丁鈣組(P=0.002)比較差異均有統計學意義。各組治療前DLQI的總體方差比較差異無統計學意義(P=0.055)；各組治療后DLQI的總體方差比較差異無統計學意義(P=0.148)，組間差異有統計學意義(F=5.234，P=0.007)，其中聯合組與二丁鈣組比較差異無統計學意義(P=0.499)，而維C組分別與聯合組(P=0.003)、二丁鈣組(P=0.02)差異均有統計學意義。各組治療前PGA的總體方差比較差異無統計學意義(P=0.413)；各組治療后PGA的總體方差比較差異無統計學意義(P=0.553)，組間差異有統計學意義(F=3.153，P=0.048)，其中二丁鈣組與維C組比較差異無統計學意義(P=0.962)，而聯合組分別與二丁鈣組(P=0.032)、維C組(P=0.032)差異均有統計學意義。見表4。

表4 入組重度尋常型銀屑病患者DLQI、PGA及VAS治療前后情況比較分)

2.3 藥物不良反應情況89例患者中，5例出現藥品不良反應，其中聯合組3例(11.11%；2例頭暈、惡心，1例腹部不適)，二丁鈣組 2例(7.41%；1例頭暈、惡心，1例腹部不適)，維C組未出現不良反應。3組藥物不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，5例均未經過藥物干預停藥后24 h內自行緩解。

3 討 論

銀屑病發病年齡以青壯年主，病程長易反復，不但影響皮膚外觀，還易侵犯關節，對患者的身體健康和精神影響甚大。目前，銀屑病的發病機理尚不完全清楚，涉及遺傳、免疫、感染、內分泌、神經精神、生活習慣、藥物與環境等多種因素有關。研究表明銀屑病的發病機制可能與環核苷酸調節異常有關，花生四烯酸增多，抑制腺苷環化酶，使血漿中或皮損處cAMP含量降低，cGMP含量升高，cAMP有抑制表皮細胞分裂和增殖的作用，cGMP可促進表皮的增殖，其cAMP/cGMP比值降低導致銀屑病皮損表皮細胞過度增殖及角化不全[7]。實驗表明，提高內源性cAMP或加入外源性cAMP的衍生物，均有抑制表皮細胞分裂和增殖作用，提高細胞轉化，增加顆粒層，基底細胞有絲分裂趨于正常，減少炎癥細胞浸潤[8]。銀屑病常伴有心血管疾病、高血壓、肥胖、代謝綜合征、血脂異常、糖尿病、肝臟疾病、腸道疾病、焦慮和抑郁等其他系統性疾病[9]。

二丁酰環磷腺苷鈣是化學合成環磷腺苷的衍生物，屬蛋白激酶激活劑。cAMP不易透過細胞膜，進入細胞內迅速被細胞內的磷酸二酯酶水解，而二丁酰環磷腺苷鈣親脂性較強，易于透過完整的細胞膜，且能對抗機體內磷酸二酯酶的降解作用，作用時間持久和迅速。通過增加銀屑病血漿中或表皮內cAMP濃度，調節cAMP/cGMP比值，從而抑制銀屑病表皮細胞增殖和異常分化，使皮損處鱗屑減少或消退，皮損變平變薄或恢復正常，瘙癢明顯減輕或消失；通過抑制炎癥細胞浸潤，皮損減少滲出恢復正常，治療自身敏感性濕疹[10]。二丁酰環磷腺苷鈣直接激活各種蛋白激酶引起的磷酸化反應，使大多數蛋白質和酶產生活性，增強水解肌凝蛋白ATP酶的磷酸化反應，提高水解肌凝蛋白ATP酶活性，增加了心肌細胞ATP的生成量，促進損傷心肌細胞的修復；使心肌細胞收縮期肌漿網內的Ca2+釋放，胞漿內Ca2+濃度升高，增加Ca2+與鈣調蛋白形成鈣調蛋白鈣的含量，心肌纖維收縮增強，心排出量增加；降低血管平滑肌Ca2+結合能力，擴張外周血管，降低心臟射血阻力，減輕心臟負荷，改善心肌代謝；能夠提高細胞內2,3-二磷酸甘油酸含量，延長紅細胞壽命，有助于血紅蛋白與組織間氧的交換[11]；降低血小板活性，減少血栓形成，改善微循環[12]；抑制溶血酯酶的積聚，穩定心肌細胞磷脂抗氧自由基的損害，保護心肌細胞膜的結構和功能[13]；拮抗兒茶酚胺以及減少去甲腎上腺素釋放的作用，控制各種異位性心律失常的發生，抑制竇房結的興奮，控制心室率，降低心肌耗氧量，從而起到改善心功能及預防、逆轉心室重建的作用[14]，主要用于心肌損傷、心肌炎、心力衰竭、心絞痛、冠心病[15]、心肌梗死[16]等。通過促進神經內磷脂、核酸和蛋白質的合成代謝，調節神經細胞生物膜的合成與改建，促進神經細胞活化、修復與再生的作用，治療缺血性腦病、腦血栓[17]、急性腦出血[18]。參與細胞能量代謝和蛋白質合成，保護瀕死的細胞加速修復，使腎小管的完整性得以保護，增加腎血流量，改善腎內循環，達到保護腎臟功能的作用。通過促進細胞轉化、呼吸鏈氧化酶的活性，減少炎癥細胞浸潤，改善供氧對肺組織細胞的保護作用，利于心肌缺血再灌注致急性肺損傷[19]的愈合。改善肝功能、降血脂[20]、手術后視網膜下出血及預防甲狀腺瘤切除術頸叢神經阻滯麻醉時血壓升高[21]的治療。

大劑量維生素C參與腎上腺素的合成，腎上腺素通過激活腺苷環化酶使cAMP生成增加，同時抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP分解失活受阻，間接地增加cAMP含量，使表皮細胞分裂和增殖恢復正常；參與氨基酸代謝、神經遞質、膠原蛋白和組織細胞間質的合成，降低毛細血管通透性，加速血液凝固，刺激凝血功能，促進皮膚愈合及改善皮膚紅斑；通過抗組胺作用減輕皮膚瘙癢；還可參與體內的氧化還原反應和解毒功能，提高機體免疫力[22]。有報道指出銀屑病患者血清中維生素C含量降低[23]，可作為銀屑病輔助治療方法之一[24]。

目前，尚無一種被廣泛公認的方法可以全面、客觀地評價銀屑病嚴重程度，需要綜合BSA、PASI、PGA、VAS和DLQI問卷調查等多種方法為患者制定銀屑病治療計劃。而相對于其他方法，PASI被美國食品藥物管理局和歐洲醫藥評價署推薦用于銀屑病患者嚴重程度和藥物療效的評價指標[25]。本研究表明，聯合組、二丁鈣組和維C組達到PASI 75比例分別為74.1%、55.6%和36.7%，差異有統計學意義(P<0.05)；顯效率分別為63.0%、40.7%和23.3%，差異有統計學意義(P<0.05)；3組治療前與治療后DLQI、PGA組間均差異無統計學意義(P>0.05),而組內治療前后比較差異有統計學意義(P<0.05)；患者對疾病治療效果VAS的評價在聯合組和二丁鈣組比較差異無統計學意義(P>0.05)，兩組分別與維C組比較差異有統計學意義(P<0.05)。因此，二丁酰環磷腺苷鈣聯合維生素C較單用二丁酰環磷腺苷鈣、維生素C治療尋常型銀屑病療效更好，對患者的生活質量方面均有一定的改善。本研究出現藥物不良反應包括惡心、頭暈、腹部不適等，與二丁酰環磷腺苷鈣藥物有關，但聯合組、二丁鈣組和維C組比較差異無統計學意義，可能與樣本量小有關，還需進一步證實。雖然本研究設計類型為隨機對照試驗RCT，但由于大量相關的研究均來自國內相關機構，因此，本研究數據的證據質量尚需利用證據質量分級和推薦強度系統GRADE方法來進行系統評價，確定其證據質量后方可對未來的研究以及臨床應用提供相關的建議[26]。