4-（4-吡啶基）-1-丁醇的制備方法及在藥物合成中的應用現狀

李朝娟 ，張曼玲，李曉偉，劉昭，任亞寧

（西安萬隆制藥股份有限公司，西安 710119）

吡啶（Pyridine）是應用廣泛、附加值高的有機合成單元模塊，屬于高反應活性的含氮雜環化合物（Heterocyclic Compound）[1-2]。其骨架結構廣泛應用于精細化工中間體、天然產物分離純化、非線性光學效應（Nonlinear Optical Effect）配位化合物、熒光染料、傳感器、醫藥產品及中間體研制、納米膠束載藥體系等領域[3-7]。吡啶衍生物主要包括吡啶氯化物、吡啶酮、吡啶硫化物、吡啶醇、吡啶硼酸及其酯類化合物等。近年來，吡啶醇類化合物展現出良好的應用前景，尤其在特效催化劑、熒光材料、不對稱合成、手性配體、藥物開發等領域是研究熱潮[8-12]。4-（4-吡啶基）-1-丁醇（見圖1）是研究頗多的一種吡啶醇類化合物，簡稱為4-吡啶丁醇，英文名稱：4-（4-pyridinyl）butan-1-ol，分子式：C9H13NO，分子量：151.21，CAS No.：5264-15-3。

圖1 4-（4-吡啶基）-1-丁醇結構式Fig.1 The structural formula of 4-（4-pyridinyl）butan-1-ol

目前，國內關于4-（4-吡啶基）-1-丁醇的合成方法報道較少，缺少其合成方法綜述類文獻。本文按照起始物料的不同綜述了以4-甲基吡啶、4-溴吡啶、4-乙烯基吡啶、4-（4-氰基丁基）吡啶等四種合成路線，從生產工藝的可行性、是否適合工業化生產角度對比分析了每一條合成工藝的優勢和不足，指出較優路線及今后改進方向。同時介紹了4-（4-吡啶基）-1-丁醇在特異性抗血小板藥物、磷酸二酯酶抑制劑、含碘BODIPY 光敏劑中的應用研究，展現了4-（4-吡啶基）-1-丁醇在藥物合成領域的應用實例。

1 4-（4-吡啶基）-1-丁醇合成工藝研究

1.1 以4-甲基吡啶為起始原料的合成

路線一是選擇4-甲基吡啶為起始原料，經縮合、脫保護、以及鹽酸解離三步反應制備目標化合物4-（4-吡啶基）-1-丁醇（見圖2）[13]。該路線雖步驟較短，但實驗總收率約為40%，收率較低。同時，反應過程使用到強腐蝕性試劑正丁基鋰，反應溫度嚴格控制-70 ℃以下，實驗操作困難，對反應設備要求嚴格，難以實現工業化生產。

圖2 以4-甲基吡啶為起始原料的合成路線Fig.2 The synthesis route of 4-methylpyridine as starting materials

1.2 以4-溴吡啶為起始原料的合成

路線二是選擇4-溴吡啶為起始原料，通過與3-丁炔-1-醇偶聯反應、還原反應兩步制備目標化合物4-（4-吡啶基）-1-丁醇（見圖3）[14]。該合成原理的關鍵參數主要包括偶聯反應的催化劑選擇和還原的氫化條件。

圖3 以4-溴吡啶和3-丁炔-1-醇為起始原料的合成路線Fig.3 The synthesis route of 4-bromopyridine and 3-butyn-1-olas starting materials

LinP 等以4-溴吡啶和3-丁炔-1-醇為起始原料，通過經典的Castro-Stephens 偶聯反應獲得化合物4-（4-吡啶基）-3-丁炔-1-醇[15-17]。實驗中采用四（三苯基膦）鈀、氯化銅、氯化鋰為催化體系，80 ℃完成反應。CapuanoB 等對4-（4-吡啶基）-3-丁炔-1-醇的還原氫化反應進行了研究[18-19]。采用10%鈀炭為催化劑，乙醇作溶劑，于20 ℃反應6 h 即可完成還原反應，收率98%。該路線雖步驟較短，收率高，但是該兩步反應均使用到了貴金屬鈀催化劑，生產成本高、催化劑回收利用困難，不適合放大生產。

1.3 以4-乙烯基吡啶為起始原料的合成

路線三是選擇4-乙烯基吡啶為起始原料，首先制備中間體4-（4-吡啶基）丁酸，再還原反應制備目標化合物4-（4-吡啶基）-1-丁醇（見圖4）[20]。

圖4 以4-乙烯基吡啶為起始原料的合成路線Fig.4 The synthesis route of 4-vinylpyridine as starting material

中國專利CN111138349 A 以4-乙烯基吡啶為起始原料，在試劑丙二酸二乙酯作用下獲得中間體4-（4-吡啶基）丁酸[21]。實驗反應于氮氣保護下實施，將預先處理好的金屬鈉小塊分批緩慢加入無水乙醇中，攪拌至完全溶解后，迅速加入丙二酸二乙酯，再緩慢滴加起始原料4-乙烯基吡啶。待反應結束后減壓蒸餾反應液去除溶劑，殘留物經酸化、乙酸乙酯萃取、堿性水解、丙酮重結晶、干燥獲得4-（4-吡啶基）丁酸，反應收率80%。該專利也開發了4-（4-吡啶基）丁酸的還原工藝。選擇硼氫化鈉和氯化鋅為催化體系，四氫呋喃作溶劑，回流反應8h 即可完成羧基還原為羥基。后處理是關鍵，反應液先經鹽酸水洗，碳酸鈉調節pH 值為10，乙酸乙酯萃取獲得有機相，經減壓濃縮獲得黃色液體，反應收率91%。

1.4 以4-（4-氰基丁基）吡啶為起始原料的合成

MayerJM 等選擇4-（4-戊炔基）吡啶為起始原料，經乙醇作用獲得中間體4-（4-吡啶基）丁酸乙酯，再經水解反應獲得目標化合物（見圖5）[22]。實驗總收率72.2%。該路線合成步驟短，操作簡便。

圖5 以4-（4-戊炔基）吡啶為起始原料的合成路線Fig.5 The synthesis route of 4 - （4-pentynyl） pyridineas starting material

2 4-（4-吡啶基）-1-丁醇在藥物合成中的應用研究

4-（4-吡啶基）-1-丁醇是一種具有生理活性的吡啶醇類骨架化合物，廣泛應用于藥物研發中，其藥理發揮的主要作用途徑如圖6 所示。

圖6 4-（4-吡啶基）-1-丁醇藥理的作用途徑Fig.6 The mode of pharmacological activity of 4-（4-pyridinyl）butan-1-ol

2.1 特異性抗血小板藥物

鹽酸替羅非班（Tirofiban Hydrochloride）屬于一種高效的特異性抗血小板藥物，與肝素聯用，適用于不穩定型心絞痛或非Q 波心肌梗塞患者，能較好地預防心臟缺血事件。鹽酸替羅非班作為血小板糖蛋白IIb/IIIa 受體抑制劑，在血小板聚集的最后環節起作用，是最強的抗血小板藥物[23-25]。該藥物具有作用強度大、藥物相互作用少、副作用小等許多優勢，展現出良好的市場效益。

鹽酸替羅非班分子式為：C22H36N2O5S·HCl·H2O，分子量為：495.07，CAS 登記號： 150915-40-5。鹽酸替羅非班原料藥的合成原理是一方面以L-酪氨酸（L-tyrosine），即（2S， 3R）-2-氨基-3-對羥苯基丙酸為起始原料，經有機硅試劑硅烷化保護、磺?；?、脫保護獲得中間體N-（丁磺?；?L-酪氨酸；另一方面以4-（4-吡啶基）-1-丁醇經氯化反應獲得4-（4-吡啶基）-1-丁基氯鹽酸鹽縮合、鈀炭催化加氫、成鹽反應獲得（見圖7）[26-28]。

圖7 特異性抗血小板藥物鹽酸替羅非班的合成路線Fig.7 The synthesis route ofspecific antiplatelet drugtirofibanhydrochloride

2.2 磷酸二酯酶抑制劑

二取代吡啶類化合物具有較好的生理活性，研究表明其在抗腫瘤活性藥物、蛋白酪氨酸激酶抑制劑（Protein Tyrosine Kinase，PTK）、磷酸二酯酶（Phosphodiesterase，PDE）抑制劑、抗病毒藥物、新型殺菌劑、離子探針等領域展現出良好的應用優勢[29-32]。磷酸二酯酶擁有良好的水解細胞內第二信使環磷酸腺苷（Cyclic Adenosine Ponophosphate，cAMP）和環磷酸鳥苷（Cyclic GuanosincMonophosphate，cGMP）功效，顯著地降解細胞內cAMP 或cGMP，從而終止這些第二信使所傳導的生化作用。PDEs 在生物機體內分布較廣、影響著眾多生理代謝過程，是一種新穎的治療靶點，PDE4 和PDE5 抑制劑的臨床研究受到格外的重視，是藥物開發的研究熱點領域[33-34]。

KatoY 等開發了一種含有3-溴苯硫基的二取代吡啶類化合物，該化合物的合成是選擇4-（4-吡啶基）-1-丁醇和2-（3-溴苯基硫基）吡啶-3-醇為起始原料，通過經典的Mitsunobu 醚化反應獲得化合物2-（3-溴苯硫基）-3-（4-（吡啶-4-基）丁氧基）吡啶（見圖8）[35]。實驗中選取三苯基膦和二異丙基偶氮二甲酸酯為催化體系，室溫反應5h 后，反應液經減壓蒸餾，再用乙酸乙酯稀釋、10%鹽酸溶液萃取、碳酸鉀調節水相pH 值為12 獲得粗品，再經柱層析純化得到目標化合物，性狀為白色結晶固體，收率97%。同時，對該化合物的PDE4 抑制活性進行了評價，發現其在哮喘和炎癥的動物模型中顯示出顯著療效，有望成為一種口服有效的PDE4 抑制劑。

圖8 潛在的磷酸二酯酶抑制劑的合成路線Fig.8 The synthesis route of potentialphosphodiesterase inhibitor

2.3 含碘BODIPY 光敏劑的開發

光動力抗菌療法（Photodynamic Antimicrobial Chemotherapy，PACT）是一種極有發展前景的抗菌方法，其作用原理是在生物機體內注射光敏劑藥物，這些光敏劑可富集到特定的腫瘤部位，對腫瘤細胞產生顯著的損害并抑制其生長，是一種治療癌癥的有效治療方法，可與其他抗菌方法聯用以彌補各自的不足，達到協同殺菌的目的[36-39]。光敏劑是影響抗菌效果的重要因素之一，可以最大程度地減少細菌耐藥性的產生。

DongX C 等合成了一種含碘的BODIPY 光敏劑（見圖9）[40-41]。實驗中選擇2，6-二碘-1，3，5，7-四甲基-8H-4，4-二氟-4-硼烷-3a，4a-二氮雜吲哚蒽為起始原料，先將其溶解于二氯甲烷中，然后加入三氯化硼在充分攪拌反應1.5 h，再加入二甲氨基乙醇充分攪拌。再與4-（4-吡啶基）-1-丁醇反應，構建了一種新型的2，6-二碘-1，3，5，7-四甲基BODIPY（2I-BDP）光敏劑。同時，研究指出有效的光敏劑、良好的兩親性能、以及與微生物膜緊密的相互作用可能是構筑有效PACT 的關鍵。

圖9 含碘的BODIPY 光敏劑的合成路線Fig.9 The synthesis route ofiodine-containing BODIPY photosensitizer

3 展望

4-（4-吡啶基）-1-丁醇的合成路線依據起始物料的不同主要包括4-甲基吡啶、4-溴吡啶、4-乙烯基吡啶、4-（4-氰基丁基）吡啶四種合成工藝。以4-甲基吡啶為原料制備路線因使用強腐蝕性試劑正丁基鋰，反應溫度嚴格控制-70 ℃以下，操作困難、設備要求嚴格，難以實現工業化；以4-溴吡啶為原料制備路線雖步驟較短，但兩步反應均使用到貴金屬鈀催化劑，價格貴、成本高、催化劑回收利用困難，不適合放大生產；以4-乙烯基吡啶為原料，經丙二酸二乙酯作用、還原反應制備路線雖選用硼氫化鈉和氯化鋅溫和催化體系，但是4-乙烯基吡啶與丙二酸二乙酯反應必須使用金屬鈉催化，金屬鈉的儲存、投料、后處理均給安全環保造成一定壓力。這兩條合成工藝均不適合工業化大生產。以4-（4-戊炔基）吡啶為起始原料，經酯化、水解反應制備路線避免添加金屬催化劑、工期短、操作簡便，在工業化大生產中具備一定的經濟優勢。

近年來，4-（4-吡啶基）-1-丁醇在有機合成、藥物研發領域研究逐年增多，在特異性抗血小板藥物、磷酸二酯酶抑制劑、含碘BODIPY 光敏劑等領域展現出良好的應用效果。利用化學修飾策略對4-（4-吡啶基）-1-丁醇進行結構改造以獲得良好的藥理活性化合物是今后研究的主要方向。