老年性耳聾的治療進展

吉琳申琪趙立東

1河南中醫藥大學（鄭州450000）

2中國人民解放軍總醫院耳鼻咽喉頭頸外科醫學部，國家耳鼻咽喉疾病臨床醫學研究中心，聾病教育部重點實驗室，聾病防治北京市重點實驗室（北京100853）

老年性耳聾（Age-related hearing loss,ARHL）是指因年齡的增長而出現聽力減退的生理現象，ARHL的發生和發展嚴重影響老年人的生活質量，給個人、家庭乃至社會帶來沉重的負擔。隨著世界人口老齡化趨勢的不斷加劇，ARHL的發病率逐年增高。流行病學顯示，年齡在60歲以上的老年人中47.6%自覺有聽力障礙[1]。關于ARHL治療的研究集中在藥物、人工耳蝸以及基因、干細胞治療等幾方面。

1 藥物治療

目前關于ARHL的機制尚未研究清楚，所以藥物治療此病的研究多為實驗研究，臨床研究并未取得突破性進展，主要包括抗氧化，調節線粒體功能和代謝、抑制細胞凋亡，調節NKCC1，保護毛細胞和抗炎等方面。

1.1 抗氧化

氧化與抗氧化關系的失衡即氧化應激是AR‐HL的機制之一，但是關于抗氧化治療ARHL的研究結果不一。Marie Aurore[2]使用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸（NAC）后，SAMP8小鼠ARHL模型ABR閾值明顯降低，畸變產物耳聲發射（DPOAE）振幅增加，記憶力提高，推測NAC可能是通過保護耳蝸毛細胞和中樞神經系統神經元來延緩衰老和ARHL的發生。Serra[3]研究表明小鼠在生命的最后10個月使用褪黑素后，DPOAE振幅與信噪比均高于對照組，推測褪黑素可以發揮抗氧化的作用，延緩ARHL的發展。這些研究表明抗氧化物可能是預防ARHL的途徑之一。

也有報道表明，抗氧化對于ARHL的益處不大。Kashio[4]給C57BL/6小鼠補充抗氧化劑VC，結果顯示在小鼠耳蝸內沒有檢測到VC濃度的提高，也沒有觀察到ARHL的延緩。Polanski[5]的研究對銀杏葉提取物、α-硫辛酸、VC、VE和安慰劑的療效進行對比，發現觀察組人群聽力閾值與安慰劑組的相比并沒有統計學差異。分析抗氧化劑治療AR‐HL療效的因素，可能有以下幾個方面：給藥劑量或持續時間不同、藥物特性存在差別等。

1.2 調節線粒體功能和代謝、抑制細胞凋亡

目前關于通過調節線粒體功能和代謝治療ARHL的研究還在實驗研究階段，在組織學層面已有直接的證據證明其在減緩ARHL發生發展過程中發揮作用。

SIRT1在調節能量穩態和線粒體功能、抑制細胞凋亡等方面發揮重要作用。白藜蘆醇是SIRT1激活劑，補充白藜蘆醇顯著減少了動物模型中與年齡相關的聽力損失和毛細胞損失[6]。Xue[7]發現miR-29b的過表達抑制SIRT1和PGC-1α表達，導致線粒體功能障礙和凋亡增加，而抑制miR-29b表達則增加SIRT1和PGC-1α表達，降低細胞凋亡，因此他提出miR-29b/SIRT1/過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α（PGC-1α）信號轉導可能與耳蝸毛細胞退化有關。這可能是開發治療AR‐HL新藥的一個藥理學靶點。但也有研究得出了相反的結論，即缺乏SIRT1能減少與年齡相關的耳蝸毛細胞和耳蝸螺旋神經元的氧化損傷，延遲ARHL的早期發病[8]。

1.3 調節NKCC1，維持內耳離子平衡

NKCC1主要分布在哺乳動物的耳蝸血管紋細胞膜上，對維持內耳離子平衡和聽覺功能具有重要作用。Halonen[9]研究表明，服用鹽皮質激素醛固酮（ALD）的小鼠耳蝸內NKCC1表達上調，長期使用ALD可降低ABR閾值，首次證明了ALD對小鼠聽覺的積極效應。另外，在一項臨床研究中同樣肯定了鹽皮質激素氟氫可的松對感音神經性耳聾（SNHL）患者聽力的積極作用，但有患者出現了激素常見副作用之一高血壓，這在實驗研究中沒有出現[10]。

出現結果不同的原因可能是小鼠與人類生理學的差異，另一種解釋是此項臨床試驗中有16%的患者在42歲以下，ALD基線水平可能正常，使他們在服用氟氫可的松時可能容易血壓升高。未來的研究可以在開始使用激素前測量ALD水平，這也有助于說明ALD基線水平是否會影響高血壓的發病風險。

激素治療可能有高血壓、水腫、電解質紊亂等副作用，但不能否定其治療ARHL的價值，動物模型顯示了納米顆粒、水凝膠、磁性顆粒和用于內耳局部藥物輸送微型泵的可行性，這些給藥方式將使激素全身暴露最小化，減輕其潛在的副作用[11]。

1.4 保護毛細胞

熱休克蛋白(Heat shock proteins,HSPs)作為分子伴侶，可以防止蛋白聚集，影響蛋白質從合成到降解的各個方面，HSPs的數量和活性在衰老過程中逐漸減少?；贖SPs對聲音暴露、耳毒性藥物和熱應激引起的耳蝸損傷有保護作用的研究，Mi‐kuriya T[12]用蛋白質印跡法（Western blot）檢測了HSPs在ARHL模型小鼠耳蝸中的表達，結果顯示在小鼠耳蝸中，除HSP27外，所有HSPs的表達均在衰老過程中降低，用含有誘導耳蝸內HSPs的替普瑞酮(GGA)給藥模型小鼠，發現給藥后在組織學和ABR兩個指標上對ARHL有改善作用，但這個作用只針對耳蝸的頂端部分。這些結果表明，上調HSPs、補充GGA可能是治療ARHL的方法。

1.5 抗炎

大量的證據表明慢性炎癥過程是年齡相關疾病的重要機制。Verschuur[13]等的研究得出結論，炎癥可能是ARHL發病機制的一個組成部分。阿司匹林通過破壞前列腺素的合成發揮其抗炎作用，可以減少心血管不良事件的發生與抑制血小板聚集，也有些研究證明水楊酸的抗氧化自由基作用。Lowthian[14]等人開展了一項觀察小劑量阿司匹林對1262名70歲或以上老年人的潛在治療益處的多中心隨機對照雙盲研究，本項研究目前還在進行當中。李勝利[15]的實驗從DBA/2J小鼠ARHL模型4周齡開始用100、150、200和250mg/Kg的水楊酸腹腔連續注射30天，對照組用同劑量的生理鹽水注射，測定治療前后動物的ABR反應閾值，實驗結果表明，在耳蝸聽覺功能的改善、耳蝸毛細胞存活率和Prestin蛋白表達等方面，200mg組較其他組更有優勢。這一實驗為水楊酸防治ARHL發展的劑量選擇提供了依據。

2 人工耳蝸

人工耳蝸是一種電子仿生裝置，基于耳蝸電生理原理由體外言語處理器將聲音轉換為一定編碼形式的電信號，通過植入體內的電極系統直接興奮聽神經來恢復或重建聾人的聽覺功能。對于雙側重度和極重度ARHL患者，且言語識別率（較差耳≤50%或雙耳≤60%）并不理想的情況下，人工耳蝸植入術可能是一種選擇。鄭夢夢[16]研究表明，人工耳蝸植入術后ARHL患者聽覺行為分級、言語可懂度分級、言語識別率均較術前顯著提高。國內外多項研究肯定了人工耳蝸植入對改善ARHL的言語識別、認知功能、心理狀態及生活質量的有效性，手術安全，并發癥并不隨年齡增加而增加，年齡不應成為老年人工耳蝸植入的限制因素[17,18]。Isabel[19]研究表明，老年人工耳蝸使用者的聽力及生活質量得到了改善，其效果與年輕人相似。必須特別注意老年人的年齡相關疾病的可能性，可能會增加手術的風險。所以ARHL植入人工耳蝸不管從安全性還是言語康復效果來看，都有較好的發展前景。

人工耳蝸運用于ARHL的治療取得了較好的效果并且有廣闊的前景，但是關于人工耳蝸的倫理問題的規范化需要得到社會的重視，如人工耳蝸技術的開展必須符合最優化原則，需注意社會公平性,必須要有充分的手術風險告知等，使人工耳蝸技術有序合理地發展[20]。

3 未來新領域：基因和干細胞移植

隨著分子生物學的發展，基因治療與干細胞移植被運用到ARHL的治療。目前研究表明ARHL可能的易感基因包括BDNF、GRHL2、Atoh1、Ahl、KCNQ4、Pycs、Slcla3、SLC7A8、CDH23等。有研究表明腺載體介導的Atoh1在成熟耳聾豚鼠耳蝸的非感覺細胞中的強烈表達誘導了毛細胞的再生，并改善了聽力閾值[21]。其中基因轉染時間與聽力能否提高密切相關，研究表明3周是支持細胞轉化為毛細胞所需的最短時間，聽力恢復發生在轉染后1到2個月之間[22,23]。

干細胞移植療法已經在神經退行性或損傷疾病的治療領域取得了較大的進展。神經干細胞（NSCs）移植可產生新的毛細胞并使耳蝸螺旋器的功能恢復，減少細胞凋亡，穩定周圍微環境，促進病變區域血管的重塑并發揮基因轉染的載體作用。Han Z[24]從胚胎大鼠端腦背側神經上皮細胞中獲得胚胎神經干細胞，將其導入神經球培養基中，移植到正常豚鼠耳蝸，結果表明，植入的胚胎神經干細胞能在培養基和耳蝸內淋巴管中存活，并能通過基因轉移分化為毛細胞。這些數據提示胚胎神經干細胞可以作為替代毛細胞的新來源。朱儉[25]等提出假設，經過神經生長因子基因修飾的骨髓基質干細胞移植入耳蝸內或許能成為治療ARHL的一條新的途徑。

4 結論

由于ARHL本身疾病特點是與年齡相關、不可逆的衰老現象，且社會沒有普及老年人的聽力篩查，預防干預措施的宣傳力度不足，老年人不能及時、準確地了解自己的聽力情況，所以應該重視老年人早期耳鳴耳聾的篩查，加強預防保健宣傳教育，早期預防和及早治療，盡可能避免由耳聾所帶來的認知、心理等方面問題的發生。

關于ARHL的機制尚未研究清楚，大多數療效觀察性研究處于動物階段，與臨床的轉化與應用相差較遠，且關于ARHL治療的臨床研究療效判定仍依靠純音聽閾結果及耳鳴、情緒、睡眠等生活質量方面的改善，缺乏耳聲發射、聽覺腦干誘發電位等客觀聽力測試。由于內耳的解剖學特點，臨床研究的結果缺乏組織學、病理學的驗證?；蚝透杉毎浦驳壬镏委煼矫嫣幱诨A研究階段，基因治療對于ARHL的最佳轉染時間和持續時間、是否會對周圍細胞產生損害、聽力改善是暫時性的還是永久性的、干細胞移植后在耳蝸內的生長狀況如何，都值得進一步研究。