地屈孕酮聯合二甲雙胍治療青春期多囊卵巢綜合征的效果及對胰島素抵抗、卵巢功能的影響

王 偉 ，張翠云，李金英，宮月嬌，康曉靜

（秦皇島市工人醫院，1. 婦產科 2.內科 3.超聲科，秦皇島 066200）

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是處于育齡期女性常見的一種疾病，臨床較為常見［1］。目前臨床研究認為，PCOS 在青春期發現后立刻給予干預治療，有助于預防該病成年發病，避免患者日后出現不孕［2］。有研究指出，PCOS 發病關鍵環節在于胰島素抵抗，且大部分PCOS 患者均存在胰島素抵抗的情況［3］。臨床治療方法主要為藥物治療，如達英-35、克羅米芬等。二甲雙胍屬于胰島素增敏劑，可幫助改善患者內分泌情況［4］。地屈孕酮可起到直接補充孕酮的作用，糾正性激素紊亂水平，改善卵巢功能［5］。本次研究采用地屈孕酮聯合二甲雙胍治療的方式，觀察聯合用藥對青春期多囊卵巢綜合征的治療效果及對胰島素抵抗、卵巢功能的影響，報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 對象選取2019 年8 月～2021 年5 月我院收治青春期多囊卵巢綜合征患者110 例。納入標準：①符合多囊卵巢綜合征臨床診斷［6］，至少符合以下兩項：（1）月經稀發排卵或無排卵；（2）具有高雄激素多毛、痤瘡等臨床表現；（3）B 超顯示為多囊性卵巢；②有胰島素抵抗；③治療前并未服用激素類藥物。排除標準：①對本次研究使用藥物存在過敏者；②存在肝腎功能障礙者；③有精神病史者。采用隨機數字表法分為對照組及研究組每組55 例。對照組年齡13～24 歲，平均年齡（18.24±3.23）歲；病程2～4 年，平均病程（2.97±0.81）年；體質量19～28 kg/m2，平均體質量（23.61±3.11）kg/m2。研究組年齡14～26 歲，平均年齡（19.12±3.17）歲；病程3～5 年，平均病程（4.52±1.12）年；體質量20～30 kg/m2，平均體質量（24.28±3.05）kg/m2。兩組患者上述基本資料比較差異無統計學意義，具有可比性（P>0.05）。本次研究患者及家屬均簽署知情同意書，已獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 對照組給予二甲雙胍（廠家：貴州天安藥業股份有限公司，國藥準字：H20073382）在月經第5 天時服用，0.5 g/次，每天3 次。連續治療3 個月經周期。

研究組在對照組基礎上加用地屈孕酮（廠家：Abbott Biologicals B.V.，國藥準字：H20130110）治療，在月經周期第5 天開始口服，10 mg/次，1 次/天。服用3個月經周期。

1.3 觀察指標 （1）療效［7］：在3 個月經周期后進行評估。顯效：性激素水平恢復正常，臨床癥狀顯著改善；有效：性激素水平及臨床癥狀有所改善；無效：性激素水平及臨床癥狀無改善或加重。（2）性激素水平：在治療前及月經周期第三天采取患者空腹靜脈血，采用酶聯免疫法檢測卵泡刺激素（Follicle stimulating hormone，FSH）、睪酮（testosterone，T）、促黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）水平。（3）血清炎性因子：在治療前及治療后采取患者空腹靜脈血，采用酶聯免疫法檢測白細胞介素-10（Interleukin-10，IL-10）、白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）及腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。（4）胰島功能：在治療前及治療后采取患者空腹靜脈血，采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖（Fasting plasma glucose，FPG）、空腹胰島素（Fasting insulin，FINS）水平及胰島素抵抗指數（HOMAIR）。胰島素抵抗指數（HOMA-IR）=［FINS（mU/L）×FPG（mmol/L）/22.5］。（5）血脂水平：在治療前及治療后采取患者空腹靜脈血，采用全自動生化分析儀檢測甘油三酯（triglycerides，TG）、總膽固醇（Total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（High-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平。（6）體質量指數（bodym assindex，BMI）：由同一位醫生進行測量，清晨空腹采用同一測量工具測定身高（H）、體質量（W），并計算BMI。

1.4 統計學指標 選用 SPSS 20.0 軟件對已獲得的數據進行統計整理，計數資料表示方法為n%，選用χ2檢驗，計量資料表示方法為mean±SD，選用t 檢驗。P<0.05 差異具統計學意義。

2 結果

2.1 療效 研究組總有效率高于對照組，比較差異有意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者療效比較（例，%）

2.2 性激素水平 治療前兩組患者FSH、LH、T 水平比較差異無統計學意義（P>0.05），治療后兩組患者FSH、LH、T 水平均有所下降，且研究組優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后性激素水平比較

2.3 血清炎性因子水平 治療前兩組患者TNF-α、IL-10、IL-6 水平比較差異無統計學意義（P>0.05），治療后兩組患者TNF-α、IL-6 水平均有所下降，IL-10 水平有所上升，且研究組優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較

2.4 胰島功能及BMI 治療前兩組患者FPG、FINS、HOMA-IR、BMI 指標比較差異無統計學意義（P>0.05），治療后兩組患者FPG、FINS、HOMA-IR、BMI 指標均有所下降，且研究組優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后胰島功能及BMI比較

2.5 血脂水平 治療前兩組患者TG、TC、HDL-C、LDL-C 水平比較差異無統計學意義（P>0.05），治療后兩組患者TG、TC、LDL-C 水平均有所下降，HDL-C 水平有所上升，且研究組優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療前后血脂水平比較（mmol/L）

3 討論

PCOS 是造成女性不孕的重要原因，臨床表現為生殖功能障礙、胰島素抵抗及脂質代謝異常等［8］?；颊叨喟氪嬖诙嗝?、肥胖等癥狀，影響患者個人形象。有研究提出，PCOS 具有一定遺傳傾向，可能患者在出生前就已存在性激素改變，隨著患者年齡的改變，病情也會隨之越來越重［9］。青春期PCOS 患者體內存在雄激素含量過高，導致患者出現胰島素抵抗，胰島素抵抗癥狀也會使得雄激素含量上升，導致病情進展［10］。因此臨床治療重點側重于如何改善患者體內雄激素水平及胰島素抵抗的癥狀。二甲雙胍可提高機體對胰島素敏感性；地屈孕酮可調節內分泌，改善性激素紊亂的情況。

本文研究結果顯示，治療后研究組總有效率高于對照組，說明地屈孕酮聯合二甲雙胍治療可有效提高治療效果，與李盈等［11］研究結果相似，，分析原因為二甲雙胍作為胰島素增敏劑，可有效防止肝葡萄糖的輸出，增加外周組織活性，從而使得組織細胞對葡萄糖的攝取及利用提高，控制胰島素水平，改善胰島素敏感性，改善雄激素增多的癥狀；地屈孕酮則可調節患者月經周期，保護患者子宮內膜，促進子宮內膜維持分泌，抑制機體免疫反應。二者聯合使用可提高胰島素的敏感性，改善血糖及雄激素水平，說明聯合用藥具有一定優勢，提高治療效果。本文研究還發現，治療后研究組FSH、LH、T 水平優于對照組，說明地屈孕酮聯合二甲雙胍治療可改善機體性激素水平，與王敏［12］研究結果部分類似，分析原因為二甲雙胍可抑制葡萄糖在腸道內的吸收，促進外周組織攝取葡萄糖，直接作用于胰島素轉導信號，改善機體胰島素敏感性，同時還可在不刺激機體分泌胰島素的同時降低卵巢活性，阻止雄激素的生成；地屈孕酮可刺激機體產生孕激素，同時作用于卵泡受體，誘導前列素的合成，使得前列素信號通路激活，同時還可抑制雄激素的合成，調節機體內分泌，進而誘導機體產生排卵。兩種藥物聯合使用可有效防止雄激素的合成，提高胰島素的敏感性，進而改善機體性激素水平。

有研究認為，PCOS 患者存在血清促炎因子水平上升，提示PCOS 可能為慢性微炎癥反應性疾?。?3］。胰島素受體通路與慢性炎癥通路具有一定交叉作用，且炎癥介質可通過信號通路介導胰島素抵抗［14］。本文研究結果顯示，治療后研究組TNF-α、IL-6 水平低于對寨組，IL-10 水平高于對照組，說明地屈孕酮聯合二甲雙胍治療可改善機體炎癥反應，與姜曉琳等［15］研究相似。分析原因為二甲雙胍可增加機體胰島素敏感性，使得血清中胰島素含量下降，周圍組織胰島素利用率上升，同時防止雄激素的生成，減輕高雄激素血癥；地屈孕酮可抑制機體形成雄激素，同時促進子宮內膜的成熟，調節機體孕激素比例，改善黃體功能，從而有效恢復患者的排卵周期。二者聯合使用可有效降低血液循環內雄激素水平，改善機體代謝，減少雄激素的合成，促進血液循環，降低炎性因子水平。

本研究發現，治療后研究組FPG、FINS、HOMAIR、BMI 均低于對照組；且研究組TG、TC、LDL-C 水平低于對照組，HDL-C 水平高于對照組，說明地屈孕酮聯合二甲雙胍治療可改善血糖及血脂水平，降低體質量指數，與黃曉曉等［16］、汪旭虹等［17］研究結果部分相同，分析原因為二甲雙胍可在防止糖類被機體吸收的同時組織肝糖原的生成，促進機體內糖類物質的代謝，同時還可糾正機體內脂質代謝紊亂，防止肝細胞形成脂質，清除肝細胞的脂質，降低血脂水平，其次二甲雙胍還可抑制雄激素的分泌，糾正機體激素失衡的狀態，緩解胰島素抵抗；地屈孕酮可調節機體機體內分泌功能，促進子宮形成完全分泌期內膜，保護子宮，同時還可幫助恢復卵泡對內源性卵泡雌激素的敏感性。兩種藥物聯合使用可使得周圍組織對葡萄糖的利用率上升，降低血清中血糖及血脂水平，緩解胰島素抵抗。

綜上所述，地屈孕酮聯合二甲雙胍應用于青春期多囊卵巢綜合征的患者治療可改善機體血糖及血脂水平，糾正性激素平衡，改善胰島素抵抗，具有良好的治療效果。