急性腦梗死后出血轉化患者血清CTRP-3、Cys-C 水平變化及相關危險因素分析

王 妍，熊小平，李 渝

（1.重慶市永川區人民醫院神經內科，重慶 402160；2.重慶市黔江中心醫院神經內科，重慶 409099）

急性腦梗死是臨床上較為常見的一種腦血管疾病，具有較高的致殘率和病死率，該病發生后易出現腦梗死病灶或周圍區域繼發性出血，即出血性轉化（hemorrhagic transformation，HT）［1］。HT 屬于急性腦梗死的常見并發癥，其發生率可高達40%［2］，可加劇患者腦損傷，導致病情惡化甚至死亡，嚴重影響患者的預后和疾病轉歸。因此，探討急性腦梗死后HT 的相關危險因素對于臨床上早期發現和預防急性腦梗死后HT 的發生具有積極的臨床意義。新型脂肪因子補體C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白-3（CTRP-3）參與調節炎癥反應、動脈粥樣硬化形成等生理及病理過程，其水平變化可能與急性腦梗死后HT 的發生有關［3］；胱抑素C（cystatin C，Cys-C）可維持動脈內膜的代謝平衡，與急性腦梗死的發生、發展具有密切聯系［4］。目前關于CTRP-3、Cys-C 在急性腦梗死后HT 患者血清中水平變化及與HT 發生相關性的文獻報道較少，且二者對急性腦梗死后HT 的預測價值尚不明確，基于此，本研究主要探討急性腦梗死后HT 患者血清CTRP-3、Cys-C 水平變化及相關危險因素，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性選取2017 年1 月～2019 年11月期間于我院收治的939 例急性腦梗死患者作為研究對象，納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中缺血性腦卒中的診斷標準［5］，并經頭顱CT'或MRI 檢查確診為缺血性腦卒中者；②年齡18～75 歲，首次急性發病者；③均在發病24h 內入院者；④臨床資料和血清標本完整者。排除標準：①入院首次頭顱影像學檢查顯示為單純出血者；②精神或認知功能障礙者；③存在凝血功能異常、心肝腎功能障礙者；④合并惡性腫瘤、感染性疾病者；⑤近3 個月內有顱內感染、創傷或手術史者。939 例急性腦梗死患者中有106 例發生HT，為HT 組；其余833 例為單純急性腦梗死未發生HT 患者，劃為非HT 組。HT 組中男性45 例，女性61 例，年齡48～69 歲，平均年齡（59.05±10.18）歲；非HT 組中男性376 例，女性457 例，年齡49～72 歲，平均年齡（60.84±12.53）歲。另選取同期于本院體檢的100 例健康人群作為正常對照組，均為無感染性疾病和心、肝、腦、腎功能障礙及糖尿病的健康成年人。其中男62 例，女38 例，年齡45～65 歲，平均（57.32±11.62）歲。三組性別、年齡比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 HT 診斷標準 參考《中國急性腦梗死后出血轉化診治共識2019》［6］中制定的HT 診斷標準，急性腦梗死后首次頭顱CT 或MRI 未發現出血，而再次頭顱CT或MRI 檢查發現有顱內出血，即梗死灶相關血管分布區域內出現斑點狀的高密度影或邊界清晰的高密度血腫。HT 包括自發性出血轉化和采取干預措施后的出血。

1.2.2 一般資料收集 收集患者的年齡、性別、既往史、煙酒嗜好史、入院時美國國立衛生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評分、梗死面積、梗死部位等一般情況。

1.2.3 血清CTRP-3、Cys-C 水平檢測 分別于入院第1d、4d、7d 和10d，采集三組（正常對照組僅在入院1d 時采集）研究對象的空腹12 h 后（清晨）的外周靜脈血，經3000r/min 離心15min，分離上清液并于-80℃條件下凍存。取患者凍存血清標本，采用美國貝克曼庫爾特公司的AU 5800 型全自動生化分析儀檢測血清中CTRP-3、Cys-C 水平，檢測方法為酶聯免疫吸附法，嚴格按照酶聯免疫試劑盒（上海西唐生物科技公司）說明書進行標準品稀釋、加樣、加酶、顯色、終止、測定等操作。

1.3 統計學處理 采用SPSS 22.0 軟件對實驗數據進行分析和處理，計數指標用率表示，采用χ2檢驗；計量指標采用mean±SD 表示，采用組間獨立樣本t 檢驗；多因素分析采用Logistic 回歸模型，通過ROC 曲線分析血清CTRP-3、Cys-C 水平對急性腦梗死后HT 的預測價值，均以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者不同時間點血清CTRP-3、Cys-C 水平變化情況比較 檢測結果顯示，入院1d、4d、7d 和10d，HT 組與非HT 組患者血清CTRP-3 水平均低于正常對照組的血清CTRP-3、Cys-C 水平均高于正常對照組的血清Cys-C（P<0.05）。入院1d、4d、7d 和10d，HT 組患者血清CTRP-3 水平均低于非HT 組（P<0.05），Cys-C水平均高于非HT 組（P<0.05）；入院4d 時兩組血清CTRP-3 水平均低于入院1d（P<0.05），Cys-C 水平均高于入院1d（P<0.05）；入院7d 和10d，兩組血清CTRP-3水平均高于入院1d（P<0.05），Cys-C 水平均低于入院1d（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者不同時間點血清CTRP-3水平比較（ng/mL）

2.2 血清CTRP-3、Cys-C 對急性腦梗死后HT 的預測價值分析 以HT 組和非HT 組患者入院1d 的血清CTRP-3、Cys-C 水平進行預測急性腦梗死后HT 的ROC曲線分析，結果顯示，CTRP-3、Cys-C 水平單獨預測急性腦梗死后HT 的ROC 曲線下面積分別為0.744 和0.772，均低于兩項指標聯合預測的ROC 曲線下面積0.839（P<0.05）。兩項指標預測急性腦梗死后HT 時，其cutoff 值分別為：266.73 ngm/L 和1.58 mg/L，見表2 和圖1。

表2 血清CTRP-3、Cys-C水平預測急性腦梗死后HT的ROC曲線分析結果

圖1 血清CTRP-3、Cys-C水平預測急性腦梗死后HT的ROC曲線

2.3 急性腦梗死后發生HT 的單因素分析 結果顯示，HT 組和非HT 組患者在梗死部位、梗死面積、心房纖顫病史、入院NIHSS 評分、有無溶栓治療及血清CTRP-3、Cys-C 水平方面存在明顯差異（P<0.05），見表3。

表3 急性腦梗死后發生HT的單因素分析（例/%）

2.4 急性腦梗死后發生HT 的多因素Logisitic 回歸分析 以急性腦梗死患者是否發生HT 作為因變量，將表4中差異存在統計學意義的因素，即梗死部位、梗死面積、心房纖顫病史、入院NIHSS 評分、有無溶栓治療及血清CTRP-3、Cys-C 水平7 項作為自變量，并進行賦值，梗死部位（皮質下=0，皮質=1）、梗死面積（小=0，中=1，大=2）、心房纖顫病史（無=0，有=1）、溶栓治療（無=0，有=1）、入院NIHSS 評分（<13 分=0，≥13 分=1）、血清CTRP-3（≥266.73 ng/mL=0，<266.73 ng/mL=1）、血清Cys-C（≥1.58 mg/L=0，<1.58 mg/L=1），并將其納入Logisitic 回歸模型中，結果顯示皮質梗死、大面積腦梗死、血清CTRP-3<266.73 ng/mL、血清Cys-C ≥1.58mg/L 和溶栓治療是急性腦梗死患者發生HT 的重要危險因素，見表4。

表4 影響急性腦梗死后發生HT的多因素Logisitic回歸分析

3 討論

HT 是急性腦梗死后常見的一種并發癥，其發病主要機制為血流的再灌注，影像學上表現為低密度梗死區再次出現散在或局限性分布的高密度影［7-8］。急性腦梗死后HT 病情復雜多變，可造成患者神經功能缺損加重，導致病情惡化、預后較差，增加家庭經濟和生活負擔。因此，臨床上早期發現和預防急性腦梗死后HT的發生很有必要。研究表明［9］，血清CTRP-3、Cys-C 水平與急性腦梗死后HT 的發生關系密切，探討二者在急性腦梗死后HT 患者血清中的水平變化對于判斷腦梗死后HT 的發生及病理生理學機制具有重要意義。

本研究結果顯示，入院1d、4d、7d 和10d 時，HT 組與非HT 組患者血清CTRP-3、Cys-C 水平均高于正常對照組，且HT 組患者血清CTRP-3 水平均低于非HT 組，Cys-C 水平均高于非HT 組，可見急性腦梗死后HT 患者較高的Cys-C 水平和較低的CTRP-3 水平，沈茹等［10］亦在研究報告中發現HT 患者血清CTRP-3 水平低于非HT 患者。由于CTRP-3 屬于一種新型的脂肪因子，在急性冠脈綜合征患者血清中水平較健康對照組更低，已被多項研究表明具有調節免疫、減輕炎癥反應、改善動脈粥樣硬化等作用［11］。高喜斌等［12］認為CTRP-3 主要通過降低巨噬細胞中多種促炎細胞因子的表達發揮抗炎癥反應，并改善動脈粥樣硬化，達到調節和保護心腦血管的目的。Cys-C 作為一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可有效維持動脈內膜代謝平衡，保持機體正常生理功能。研究指出［13］，急性腦梗死患者血清Cys-C 水平明顯升高，Cys-C 失調可能通過促進血管壁重構和大量炎性介質分泌和釋放等加劇動脈粥樣硬化和動脈狹窄或堵塞。HT 患者較非HT 患者血清Cys-C 水平更高與其梗死面積較大或病情嚴重等有關。進一步的ROC 曲線分析結果顯示，CTRP-3、Cys-C 水平單獨預測急性腦梗死后HT 的ROC 曲線下面積均低于兩項指標聯合預測的ROC 曲線下面積，可見以上兩項指標聯合檢測對于預測急性腦梗死后HT 的發生具有較好的應用價值。本研究亦發現，入院4d 時兩組血清CTRP-3 水平均低于入院1d，Cys-C 水平均高于入院1d，入院4d 后兩組CTRP-3水平逐漸上升，Cys-C 水平逐漸下降，但均高于正常對照組，可見CTRP-3、Cys-C 與急性腦梗死患者的病情進展存在一定聯系。由于急性腦梗死第3-5d 多為水腫加重期，患者病情嚴重危急、易變化，出現CTRP-3 水平較低，Cys-C 水平升高；隨后處于恢復期患者血清CTRP-3水平呈上升趨勢，Cys-C 水平呈下降趨勢。

本研究結果還顯示，皮質梗死、大面積腦梗死、血清CTRP-3<266.73 ng/mL、血清Cys-C ≥1.58mg/L 和溶栓治療是急性腦梗死患者發生HT 的重要危險因素。當CTRP-3 水平較低時，提示患者血腦屏障破壞，腦水腫程度嚴重，病情加劇，存在較高的HT 發生風險。血清較高水平的Cys-C 可通過破壞動脈內膜代謝平衡、促進內皮細胞功能障礙等導致病情進展，增加HT 的發生風險［14］。溶栓治療已被公認是腦梗死后HT 的危險因素，溶栓后腦部梗死組織可能因血液再次發生灌注而引發出血，導致HT 的發生。皮質梗死患者腦梗死后更容易發生HT 主要認為與梗死部位在皮質的患者多為腦栓塞引起，栓子的不穩定性可使其發生溶解或移向遠端，造成近端血流再通、受損血管壁滲血［15］；且皮質血供豐富，發生缺血再灌注損傷的風險較高。大面積腦梗死是腦梗死后HT 發生的重要危險因素，梗死面積越大，患者出現腦組織水腫程度越嚴重，水腫消退后側支循環開放，導致壞死的毛細血管出血的可能性越大［16］。因此臨床上應重點關注大面積腦梗死、皮質梗死和溶栓治療患者，早期監測血清CTRP-3、Cys-C 水平，做好HT 預防和檢查工作，及早采取干預措施。

綜上所述，入院4d 內，急性腦梗死后HT 患者血清CTRP-3 水平持續降低，Cys-C 水平持續升高，且相比于非HT 患者血清CTRP-3 水平更低，Cys-C 水平更高；皮質梗死、大面積腦梗死、血清CTRP-3<266.73 ng/mL、血清Cys-C ≥1.58mg/L 和溶栓治療是急性腦梗死患者發生HT 的重要危險因素，血清CTRP-3、Cys-C 水平對于臨床上預測急性腦梗死后HT 具有較好的應用價值。