糖化血紅蛋白變異指數與2 型糖尿病下肢動脈病變的相關性研究

章梓格，孫文利

（湖南師范大學附屬岳陽醫院，岳陽 414000）

糖尿病下肢動脈病變（lower extremity arterial diseases LEAD）是涉及大中小動脈狹窄或閉塞的糖尿病慢性并發癥，是導致糖尿病足的主要原因。近年China DIA-LEAD研究顯示50 歲以上的2 型糖尿病患者中合并LEAD 的患病率為21.1%，但這其中漏診斷率達到了55.7%，且年齡每增加10 歲，LAED 風險增加1.64 倍［1］。相關研究表明LEAD 可增加心血管事件的發生，在下肢LEAD 確診1 年后心血管事件的發生率高達21.1%［2］，同時也導致糖尿病足的高復發率，截肢風險增加1 倍［3］。而LEAD 后期的治療主要是介入治療及截肢，嚴重加重患者及社會的醫療及精神負擔。因此早期預測LEAD 的發病風險在臨床上具有重要意義。HbA1c 可以反映過去8～12 周的平均血糖濃度，但不能精準反映患者的低血糖風險和血糖波動的特征［4］。目前很多的學者關注到了糖尿病不同個體和時期的血糖濃度與糖化血紅蛋白之間存在差異，因此提出糖化血紅蛋白變異指數（HGI），來量化這一差異。如今越來越多的研究證據已表明，HGI 與糖尿病并發癥密切相關［5-6］，似乎能更全面，更精準的反映機體內實際的血紅蛋白的糖基化的程度，因此將來有望成為糖尿病治療與管理中更具優勢的臨床評估指標。本研究希望通過對HGI 與LEAD 的相關性研究，為糖尿病及并發癥的監測提供新的參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為回顧性研究。收集2020 年1月～2021 年6 月期間在岳陽市人民醫院住院且已行踝肱指數測定的2 型糖尿病患者，納入標準均符合國際專業組織對2 型糖尿病的診斷標準。排除標準：（1）其他可能出現下肢動脈硬化的疾病或藥物效應相互作用影響。（2）1 型糖尿病。（3）急性或慢性感染性炎癥。（4）血液系統疾病。（5）合并糖尿病急性并發癥。（6）心腦血管疾病急性期。（7）妊娠及哺乳期婦女。本研究已通過本院倫理委員會批準。

1.2 一般資料的收集 收集入選患者的性別、年齡、BMI、SBP、DBP。所有患者均空腹8～10 小時后抽取靜脈血，采用生化分析儀測定FPG、2h-PG、TG、TC、HDL-c、LDL-c、HbA1c。

1.3 LEAD 的診斷 采用歐姆龍動脈硬化檢測裝置，由專人操作，操作方法，（1）保持室溫22℃，測量前休息5 分鐘，病人取仰臥位，穿薄衣，（2）讓病人戴好上臂箍帶，腳踝箍帶，心音圖傳感器，穩定后開始測量，（3）測量時間大約5 分鐘，連續測量2 次，當踝肱指數（ABI）≤0.9，即可診斷LAED［1］。

1.4 HGI［7］的計算及分組 以空腹血糖（FPG）為自變量，實際測量的糖化血紅蛋白（HbA1c）為因變量，進行線性回歸分析，得到回歸方程。而HGI=實際HbA1c-預測HbA1c。入選的患者根據所得HGI 水平使用三分位數法分為三組：低HGI 組、中HGI 組、高HGI 組。

1.5 統計學分析 應用SPSS 20.0 軟件進行統計學分析，滿足正態分布的計量資料以mean±SD 描述，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗，三組間比較采用單因素方差分析。不滿足正態分布的計量資料使用中位數（P25，P75）描述，比較采用秩和檢驗。計數資料用例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗。采用logistic 回歸分析法分析LEAD 的危險因素。以 P<0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 FPG 與HbA1c 的相關性分析 運用Pearson相關性分析，HbA1c 與FPG 存在線性關系（r=0.578，P<0.01）。對入組的640 患者作FPG 與HbA1c 的線性回歸分析，得到回歸方程：預測HbA1c=5.706+0.366×FPG（R2=0.335，圖1）。HGI=實測HbA1c-預測HbA1c。

圖1 640例患者HbA1c與FPG的線性回歸曲線圖注：FPG：空腹血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白。

2.2 一般資料 本研究共納入6 4 0 例患者，其中男性404 例（63.13%），女性236 例（36.87%）。6 4 0 例患者中，無下肢動脈病變者5 4 2 例，有下肢動脈病變者9 8 例。按H G I 三分位水平分為低HGI 組（213 例，-5.35%～-1.06%），中HGI 組（213 例，-1.05%～0.55%），高HGI 組（214 例，0.56%～7.39%）。每組LAED 患者數見表1，卡方檢驗顯示，三組之間差異有統計學意義（P<0.05）。

2.3 不同HGI 組患者一般資料與實驗室檢查結果比較 與低HGI 組比較，高HGI 組糖尿病患者2h-PG、HbA1c、TC、LDL-c、LEAD 患病率更高。與低HGI 組和中HGI 組比較，高HGI 組糖尿病患者HbA1c、LDL-c 更高（均P<0.05）。兩組間其他指標差異無統計學意義。結果見表1。

表1 不同HGI組患者一般資料與實驗室檢查的比較結果

2.4 非LAED 患者和LAED 患者一般資料與實驗室檢查結果比較 與非LEAD 組比較，LEAD 組患者多為女性，年齡更大，HGI、收縮壓更高，BMI、2h-PG 更低，差異有統計學意義（均P<0.05）。而兩組在舒張壓、FPG、HbA1c、TG、TC、HDL-c、LDL-c 指標上比較差異無統計學意義。結果見表2。

表2 非LAED患者和LAED患者一般資料與實驗室檢查的比較結果

2.5 2 型糖尿病下肢動脈病變的危險因素分析 以是否患LEAD 為因變量，對相關因素進行logistic 回歸分析，結果顯示：年齡、收縮壓、HGI 均為下肢動脈病變的危險因素，2h-PG、BMI 與下肢動脈病變呈負相關。在調整年齡、BMI、SBP、FPG、2h-PG、TC、LDL-c 等混雜因素后，HGI 仍為LEAD 的獨立危險因素（OR：1.20，95%CI 1.07～1.36，P<0.01）。結果見表3。

表3 LEAD影響因素的Logistic回歸分析結果

2.6 HGI 與糖尿病下肢動脈病變logistics 回歸分析以是否有LEAD 作為因變量，HGI 分組作為自變量，進行單因素和多因素二元logistic 回歸分析，結果顯示：高HGI 發生LEAD 的風險是低HGI 的2.18 倍（95%CI 1.26～3.80，P<0.05）。調整性別、年齡、BMI、SBP、FPG、TC、LDL-c 等混雜因素后，高HGI 發生LEAD 的風險是低HGI 的2.21 倍（95%CI 1.20～4.08，P<0.05）。結果見表4。

表4 HGI與糖尿病下肢動脈病變logistics回歸分析

2.7 HGI 對2 型糖尿病下肢動脈病變的預測值 ROC曲線面積為0.60（95%CI 0.54～0.66，P<0.01），根據ROC 曲線，得出約登指數，確定最佳界值，當HGI 值為0.216%，約登指數最大，此時敏感度是50.6%，特異度是65.5%。結果見圖2。

圖2 糖化血紅蛋白變異指數對糖尿病下肢動脈病變發生預測價值的受試者工作特征曲線

3 討論

眾所周知，糖尿病及并發癥的管理依賴于血糖的良好控制，許多的參數被引入血糖監測中來，如短期監測指標：FPG、2h-PG、1，5-脫水葡萄糖醇（1，5-AG），糖化低密度脂蛋白（糖化LDL））；中期監測指標：果糖胺（FA），糖化白蛋白（GA）；長期監測指標：糖化血紅蛋白（HbA1c）等，但在實際應用中也發現這些參數在指導糖尿病的診療中有一定的局限性。我們知道血糖水平是個體葡萄糖攝入、活動、應激和體內激素晝夜變化等的綜合結果。血糖波動過大也可加劇糖尿病的微血管病變，尤其是周圍神經病變（DPN）［8］，因此，反映血糖的變異度以及不同個體血糖與HbA1c 的差異的參數等可能也是非常重要的臨床參數。由HGI 所評估出HbA1c的變異性，是個體對糖化的不同敏感性的體現［6］。它不僅能和糖化血紅蛋白一樣反映糖尿病血紅蛋白糖基化的程度，同時它還能更好的校正不同糖尿病個體在不同時期一些其他因素（諸如年齡，病程，糖化血紅蛋白含量，肝腎功能等）對糖尿病血糖濃度及晚期糖基化終產物的影響。升高的HGI 則提示血紅蛋白糖化程度高于預期［10-11］。相關研究表明HGI 是糖尿病腎病發生的獨立危險因子［11］。同樣也有研究顯示，HGI 是T2DM患者發生DPN 的獨立危險因素，高HGI 組的DPN 發病風險為低HGI 組的1.715 倍［8-9］。另有一項薈萃分析表明：HGI 的增高與心血管并發癥風險和總死亡率增加有關［12］。但有研究也提出HGI 與2 型糖尿病視網膜病變有顯著關聯性，而未發現與糖尿病腎病、糖尿病神經病變及糖尿病足之間存在關聯性［13］。

本研究顯示：隨著HGI 的增加，LAED 的比例增加。HGI 是糖尿病下肢血管病變的獨立危險因素，且與低HGI 組比較，高HGI 組患LAED 的風險為2.18 倍。調整性別、年齡、BMI、SBP、FPG、TC、LDL-c 等混雜因素后，高HGI 發生LEAD 的風險是低HGI 的2.21 倍。同時，本研究增加了ROC 分析，結果表明，當HGI 取0.216%時，約登指數最大，此時敏感度是50.6%，特異度是65.5%。因此，HGI 作為一種相對易于獲得的指標，有望用于糖尿病患者下肢動脈血管病變的風險評估和預測。臨床上遇到HGI 高的2 型糖尿病患者，尤其在0.216%以上時，應盡早行下肢動脈病變的相關檢查，以便早期發現LEAD。

本研究為回顧性分析，影響因素上存在一定的偏倚，且樣本量少，不能代表所有2 型糖尿病患者，我們的研究也尚不能明確高HGI 導致LAED 風險增加的具體機制，可能涉及AGEs、氧化應激、炎性反應等。其次，采用ABI 指數評估LEAD，可能無法更準確的反映LEAD 患病情況，今后需要更大樣本量研究和前瞻性研究來進一步證實它們之間的關系。糖尿病的血管并發癥存在許多的危險因素，今后以類似的研究方式對各個危險因素，尤其是一些更容易應用于臨床環境的指標進行研究，將有助于我們更好地控制糖尿病及其并發癥。