某院加巴噴丁超說明書用藥情況調查及循證藥學分析與管理

李歡歡，蘇 瑩

(靈寶市第一人民醫院，靈寶 472500)

加巴噴丁(gabapentin，GBP)是一種抗驚厥藥，我國已批準其用于癲癇部分性發作的輔助治療以及皰疹后神經痛的治療[1]。加巴噴丁屬于γ-氨基丁酸(GABA)衍生物，但并沒有作用于GABA受體，而是通過作用于鈣通道亞基α2δ-1，從而降低N-甲基-D-天門冬胺酸(NMDA)受體引起的痛覺敏化[2]。近年來，加巴噴丁在國際上的超說明書用藥現象較為普遍[3]，患者及醫務人員均要承擔超說明書用藥的風險。當某些超說明書用藥得到充分的循證藥學證據支撐，收益明顯大于風險時，醫院應按照超說明書用藥管理制度進行審批通過，從而保障患者生命健康。廣東省藥學會組織發布的《超藥品說明書用藥目錄》可作為各級醫療機構超說明書用藥管理的重要參考，但其2021年版目錄未見加巴噴丁超說明書用藥情況調查及循證藥學分析與管理的報道[4-5]。為確?；颊哂盟幇踩?，本研究對加巴噴丁超說明書用藥情況進行調查，并進行循證藥學分析，實施加巴噴丁的超說明書用藥分級管理制度，促進合理用藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料

調取2020年5～11月本院所有使用加巴噴丁的處方(包括住院及門診)，共計597張納入本研究。納入標準：① 為門診患者開具的含有加巴噴丁的處方。② 為住院患者開具的含有加巴噴丁的醫囑。③ 一個住院號下相同的加巴噴丁醫囑計為一張處方。排除標準：① 患者信息不全。② 患者年齡<18歲。③ 患者診斷不明。

1.2 研究方法

超說明書用藥處方調查：利用WPS 2016軟件記錄開具加巴噴丁處方的患者相關信息及處方內容，對數據進行整理分析。

循證藥學評價標準：① 檢索國家藥品監督管理局(NMPA)與美國FDA網站，查找說明書。② 檢索循證醫學數據庫Micromedex，查找加巴噴丁超說明書用藥內容的Thomson分級情況。③ Micromedex數據庫未包含的超說明書用藥情況，由臨床藥師進一步查證，并依據Thomson分級進行評價。④ 檢索國內外主流指南及共識，查找超說明書用藥的收錄情況。

判斷成人患者超說明書用藥類型，若與NMPA批準的藥品說明書不符，則為超說明書用藥，并進行分類統計。① 超適應癥：與說明書的適應癥不符。② 超用法用量：與說明書的用法用量不符。根據加巴噴丁膠囊(江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H20040527，規格0.1 g)說明書[1]制定超說明書用藥點評細則。見表1。

表1 加巴噴丁膠囊點評要點

2 結果

2.1 加巴噴丁超說明書用藥情況

共抽取2020年5～11月加巴噴丁膠囊的處方597張，按照制訂的點評要點(見表1)對其進行點評分析。① 給藥途徑均為口服，符合說明書。② 適應癥符合藥品說明書的處方有446張(74.7%)，其中皰疹感染后神經痛393張，癲癇部分性發作的輔助治療53張。③ 超適應癥用藥處方151張(25.3%)，超用法用量處方49張(8.2%)。全院加巴噴丁膠囊按超適應癥用藥、超用法用量以及科室分類的處方情況，見表2～4。

表2 加巴噴丁膠囊按超適應癥用藥分類的處方情況

表3 加巴噴丁膠囊按超用法用量分類的處方情況

表4 加巴噴丁膠囊按科室分類的處方情況

2.2 循證醫學證據分析結果

加巴噴丁膠囊超說明書用藥的循證醫學證據Micromedex的Thomson分級通過查詢Micromedex數據庫而得；Micromedex數據庫未包含的超說明書用藥情況，由臨床藥師進一步檢索，并依據Thomson分級進行評價。見表5。

表5 加巴噴丁膠囊超說明書用藥的合理性分析

2.3 證據說明

① 痛性糖尿病周圍神經病變(DPNP)：英國藥品和保健品管理局(MHRA)已批準其用于治療DPNP[6]。多項相關Cochrane系統評價結論均為加巴噴丁可為DPNP患者提供良好的止痛作用[7-8]。美國糖尿病學會的《糖尿病醫學診療標準(2021年)》[9]，建議將加巴噴丁用于DPNP的初始治療。中華醫學會及中國醫師協會關于DPNP的專家共識[10-11]，均將其作為一線推薦藥物，且其推薦的用法符合NMPA批準的說明書。

② 術后急性疼痛(搶先治療)：一項包含133項研究的系統評價的結論為圍手術期使用加巴噴丁可顯著降低24 h嗎啡的消耗量并降低術后疼痛評分[12]。2016年美國麻醉醫師學會的《術后疼痛管理指南》[13]，建議術前給予患者口服加巴噴丁以減輕疼痛。多篇關于圍手術期鎮痛的專家共識[14-16]，均將加巴噴丁作為多模式鎮痛的組合之一，推薦術前1～2 h口服300～1200 mg，以600 mg較為合適；術后口服300～600 mg，tid，持續3天。

③ 癌性神經病理性疼痛的輔助治療：2018年歐洲臨床腫瘤協會(ESMO)的成人癌痛管理指南指出，癌性神經病理性疼痛大部分是由治療引起的。當單用阿片類藥物療效欠佳，聯合使用加巴噴丁，可作為癌性神經病理性疼痛的輔助治療[17]。國家衛生健康委員會發布的《癌癥疼痛診療規范(2018年版)》[18]指出抗驚厥類藥物(加巴噴丁等)可作為癌性神經病理性疼痛的輔助藥物，減少阿片類藥物的使用量，輔助性增強阿片類藥物的止痛效果。

④ 偏頭痛：美國頭痛協會發布的《成人偏頭痛的急性治療》(TheAcuteTreatmentofMigraineinAdults)[19]，以及《中國偏頭痛防治指南》[20]，均指出加巴噴丁用于偏頭痛預防和治療的證據不夠，不建議使用。

⑤ 血液透析相關的皮膚瘙癢：一篇關于成人瘙癢癥的Cochrane的系統評價中[21]，加巴噴丁可顯著降低血液透析相關的皮膚瘙癢的嚴重程度。一項包含隨機對照試驗以及對既往文獻回顧的研究中[22]，加巴噴丁可使40.7%的相關患者擺脫瘙癢?！堵责W管理指南(2018版)》[23]推薦加巴噴丁用于血液透析相關的皮膚瘙癢的治療，每次血液透析后口服100～400 mg。

⑥ 耳鳴：一項Cochrane評估抗驚厥藥在慢性耳鳴患者中的有效性的系統評價[24]，指出加巴噴丁不具有明顯改善耳鳴的作用?！稓W洲多學科耳鳴指南：診斷、評估和治療》[25]及我國《耳鳴的診斷和治療指南(建議案)》[26]均未推薦加巴噴丁治療耳鳴。

⑦ 纖維肌痛綜合征：中華醫學會風濕病學分會發布的《纖維肌痛綜合征診斷和治療指南》[27]，推薦加巴噴丁同一類別的普瑞巴林作為第2代神經鈣離子通道調節劑用于治療?！?012加拿大國家纖維肌痛綜合征診療管理指南》(2012CanadianGuidelinesfortheDiagnosisandManagementofFibromyalgiaSyndrome)[28]推薦加巴噴丁用于伴有焦慮或睡眠障礙的纖維肌痛綜合征患者。為減少加巴噴丁的眩暈、嗜睡的不良反應，推薦睡前口服300 mg/d，qd，并在6周內滴定至1800 mg/d，白天600 mg，睡前1200 mg。

⑧ 雙相障礙：《2018加拿大心境障礙與焦慮障礙治療協作組/國際雙相障礙學會指南：雙相障礙的管理》[29]，指出只有雙相Ⅰ型障礙維持期的患者，在對一線或二線治療方案不能完全應答時，加巴噴丁可作為附加治療選擇，同時明確表明其循證證據等級低?！吨袊p相障礙防治指南》[30]不推薦加巴噴丁用于雙相情感障礙發作期及維持期治療，也未說明是否可將加巴噴丁作為聯合用藥。

⑨ 慢性神經病理性疼痛(非皰疹、糖尿病、癌癥相關)：2017年Wiffen等[7]對加巴噴丁治療成人慢性神經性疼痛系統評價的結果表明，加巴噴丁可以為某些皰疹后神經痛和痛性糖尿病周圍神經病變的患者提供良好的止痛作用，但其他類型慢性神經性疼痛的證據有限。國際疼痛學會(IASP)、歐洲神經病學會聯盟(EFNS)及我國神經病理性疼痛診療專家組將加巴噴丁作為治療神經病理性疼痛的可選藥物[31]。國內指南推薦加巴噴丁通常起始劑量為300 mg，可緩慢逐漸滴定至有效劑量，分3次服用，日劑量建議不超過1800 mg，其推薦的用法用量未超說明書[31]。

2.4 加巴噴丁膠囊超說明書用藥管理

本院超說明書用藥審批流程為臨床科室提交申請并附證據，醫務相關部門初步審核后提交至藥事管理與藥物治療學委員會，藥事管理與藥物治療學委員會將委托藥學部重新檢索并將其進行Micomedex的Thomson分級。藥事管理與藥物治療學委員會進行討論并審查，通過后再提交至倫理委員會審查，通過后納入醫院超說明書用藥目錄中，實行分級管理并在患者知情同意下使用。

本院規定超說明書Micomedex的Thomson分級，有效性Class Ⅰ、推薦Class Ⅱa、證據Category B級或以上，同意使用的住院醫師及以上職稱即可開具；對于有效性Class Ⅱb、推薦等級Class Ⅱb、證據Category B級或以上，限制使用的需主治醫師或以上職稱方能開具，并在PASS系統上進行彈窗提示；其余為不同意使用。

超適應癥用藥的臨床診斷共9種，同意使用的有1種，非限制級的診斷為痛性糖尿病周圍神經病變；限制使用的有5種，限制級的診斷分別是術后急性疼痛(搶先治療)、癌性神經病理性疼痛(輔助治療)、血液透析相關性瘙癢、纖維肌痛綜合征、慢性神經病理性疼痛(非皰疹、糖尿病、癌癥相關)。超適應癥且超用法用量的共5種，同意使用的有3種，分別是診斷為術后急性疼痛(搶先治療)時，可手術前1～2 h服用300～1200 mg；診斷為血液透析相關性瘙癢，可每次血液透析后口服100～400 mg；診斷為纖維肌痛綜合征，可睡前口服300 mg/d，并在6周內滴定至1800 mg/d或白天600 mg，睡前1200 mg。

3 討論

在本研究之前，本院未對加巴噴丁的超說明書用藥進行管理，經循證藥學評估后，對加巴噴丁超說明書用藥實行分級管理。藥事管理與藥物治療學委員會向全院發放加巴噴丁超說明書用藥分級管理目錄，臨床藥師前往相關科室組織培訓，協助信息部門、醫務部門，在本院信息系統上完善相關規則。若某醫師執意要突破權限開具加巴噴丁，藥房藥師會和醫師溝通，拒絕調配，并上報醫務部門。實施至今，未發現耳鳴、雙相障礙的患者使用加巴噴丁。因癌性神經病理性疼痛使用加巴噴丁的患者有增加趨勢，其可能原因為患者和醫師均重視疼痛對生活質量的影響，以及加巴噴丁超說明書用藥分級管理在一定程度上保障了患者和醫師的權益。

本院臨床藥師會定期前往相關科室現場調研加巴噴丁超說明書分級管理開展情況，并和醫師、患者共同密切監測加巴噴丁常見的不良反應，如眩暈、嗜睡、惡心、共濟失調等。加巴噴丁超說明書用藥的循證醫學證據等級的Micromedex分級均為Category B或以下，需要進一步進行高質量研究。