萎縮性舌炎分型與外周血維生素B12、葉酸、血細胞參數變化的相關性

宋月鳳，王文梅，徐冬梅，王翔，李兵，趙毛毛，段寧

1.南京大學醫學院附屬口腔醫院，南京市口腔醫院口腔黏膜病科，江蘇 南京（210008）；2.南京大學醫學院附屬口腔醫院，南京市口腔醫院檢驗科，江蘇 南京（210008）

萎縮性舌炎（atrophic glossitis，AG）是以舌乳頭部分或全部萎縮為主要臨床表現，可伴有口干、燒灼感、味覺異常等的非特異性癥狀［1］。維生素B12（vitamin B12，VitB12）或葉酸（folic acid，FOL）缺乏引起的大細胞性貧血是AG的主要病因［2］。有研究指出，口腔黏膜是VitB12缺乏的首發部位［3］；且除了舌黏膜不同程度的萎縮外，VitB12缺乏還可表現為口腔黏膜潰瘍損害［4］。筆者在臨床上觀察到部分AG患者可同時伴發舌黏膜糜爛或潰瘍，因此本研究將AG分為復雜型（AG伴有舌黏膜糜爛或潰瘍）和單純型（AG不伴舌黏膜糜爛或潰瘍）。目前對于該分型及其血細胞參數變化和臨床意義的研究尚未見文獻報道。本研究通過比較復雜型和單純型AG患者血清VitB12、FOL及血細胞參數水平，結合貧血類型分析，探討該臨床分型與各血液指標之間的相關性，旨在進一步提升對AG的認識，為其對因治療提供依據。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選擇2018年8月至2020年12月于南京大學醫學院附屬口腔醫院口腔黏膜病科就診的70例AG患者納入AG組，診斷符合《口腔黏膜病學》第5版［5］。納入標準：①舌乳頭萎縮，伴或不伴口內其余部位黏膜萎縮；②伴或不伴舌痛、口干、燒灼感、味覺異常等主觀癥狀，部位在萎縮損害區域內；③為統一舌黏膜萎縮程度，入組者舌黏膜萎縮范圍均超過舌背1/2。排除標準：①伴有舌黏膜萎縮性改變的其他疾病，如口腔扁平苔蘚、正中菱形舌、地圖舌、放射性口炎等；②口腔念珠菌涂片鏡檢陽性；③有全身性疾病背景，包括：干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病，白塞病、炎癥性腸病、人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）等與復發性阿弗他潰瘍（recurrent aphthous ulcer，RAU）相關的系統性疾??；④3個月內服用糖皮質激素、含鐵藥物、B族維生素及其他治療AG或RAU的藥物，近2周內服用非甾體抗炎藥、抗癲癇藥等可能引起貧血的藥物；⑤妊娠或有妊娠計劃者。另外選擇65例無口腔黏膜病，性別及年齡相匹配的志愿者作為對照組。本研究經南京大學醫學院附屬口腔醫院倫理委員會批準（批號：2014NL-002（KS））。研究對象均簽署知情同意書。

1.2 檢查及數據采集

1.2.1 一般資料 收集患者的一般信息，包括性別、年齡、系統病史、用藥情況等。

1.2.2 口腔黏膜病?？茩z查 檢查舌黏膜萎縮情況，將舌黏膜萎縮面積1/2及以上舌背者納入本研究。如在舌黏膜萎縮損害區域內伴有糜爛或潰瘍則歸入復雜型AG組，否則歸入單純型AG組。

1.2.3 實驗室檢測 空腹抽取外周靜脈血約10 mL，檢測各組血清VitB12、FOL水平及外周血細胞參數水平。根據本研究檢測試劑所設定的參考值范圍，VitB12水平低于187 pg/mL可診斷為VitB12缺乏；FOL水平低于3.5 ng/mL可診斷為葉酸缺乏；FOL水平高于19.5 ng/mL可診斷為葉酸升高。根據世界衛生組織（WHO）標準，男性血紅蛋白（hemoglobin，HGB）計數低于13 g/dL、女性（非孕婦）HGB計數低于12 g/dL則定義為貧血。在此基礎上，若平均紅細胞體積（mean red blood cell volume，MCV）＞100 fL，則為大細胞性貧血；若80＜MCV≤100fL，則為正常細胞性貧血；若MCV＜80 fL且310 g/L≤平均血紅蛋白濃度（mean corpuscular hemoglobin concentration，MCHC）≤350 g/L，則為單純小細胞性貧血。若僅出現MCV＞100 fL，則定義為紅細胞巨幼變。

1.3 統計學分析

本實驗采用SPSS 25.0統計軟件對數據進行分析，計數資料以n（%）或n表示，組間比較采用卡方檢驗；計量資料采用“”表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；Spearman檢驗分析各指標相關性。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料分析

AG組與對照組性別及年齡情況見表1。經t檢驗，AG組與對照組、復雜型與單純型AG組的性別構成、年齡無統計學差異（P＞0.05），資料具有可比性。見表1。

表1 萎縮性舌炎組與對照組性別及年齡比較Table 1 Comparison of gender and age between AGgroup and control group ±s

表1 萎縮性舌炎組與對照組性別及年齡比較Table 1 Comparison of gender and age between AGgroup and control group ±s

AG:atrophic glossitis;P1:comparison of AGgroup and control group;P2:comparison of complex type and simple type

AGgroup P1 P2 Gender Age/year Male Female Complex type 18 17 59.57±11.33 Simple type 15 20 65.11±9.69 Total 33 37 62.34±10.83 Control group 32 33 54.17±11.33 0.808 0.262 0.473 0.369

AG組與對照組系統病史情況見表2。經χ2檢驗，AG組胃部疾?。òú煌潭任秆?、胃癌手術史等）（P＝0.025）和貧血患病率（P＝0.013）高于對照組，復雜型AG組僅貧血患病率高于單純型AG組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

表2 萎縮性舌炎組與對照組系統病史比較Table 2 Comparison of systematic medical history of patients between AGgroup and control group n（%）

2.2 實驗室檢測結果

2.2.1 VitB12、FOL水平比較 AG組與對照組VitB12、FOL水平見表3。經t檢驗，AG組VitB12水平明顯低于對照組（P＜0.001），FOL水平高于對照組（P＜0.05）。復雜型AG組VitB12水平低于單純型AG組，差異具有統計學意義（P＜0.05），FOL水平無顯著差異（P＞0.05）。

表3 萎縮性舌炎組與對照組外周血VitB12、FOL水平比較Table 3 Comparison of levels of VitB12 and FOL between AGgroup and control group ±s

表3 萎縮性舌炎組與對照組外周血VitB12、FOL水平比較Table 3 Comparison of levels of VitB12 and FOL between AGgroup and control group ±s

AG:atrophic glossitis;FOL:folic acid;P1:comparison of AG group and control group;P2:comparison of complex type and simple type

Blood parameters VitB12/pg·mL-1 FOL/ng·mL-1 AGgroup Complex type 118.37±41.59 17.31±6.28 Simple type 150.83±73.72 18.57±6.40 Total 134.60±61.62 17.94±6.33 Control group 439.03±154.83 14.07±6.32 P1 P2＜0.001 0.001 0.026 0.407

2.2.2 血細胞參數水平比較 AG組與對照組血細胞參數水平見表4。經t檢驗，與對照組相比，AG組紅細胞計數（red blood cell count，RBC）、HGB、嗜堿性粒細胞計數（basophilic granulocyte count，BASO）、血小板計數（platelet count，PLT）、血小板壓積（platelet crit，PCT）、平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）水平下降，MCV、平均血紅蛋白含量（mean corpuscular hemoglobin，MCH）、紅細胞體積分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）水平上升，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

表4 萎縮性舌炎組與對照組外周血血細胞參數水平比較Table 4 Comparison of levels of blood cell parameters between AG group and control group ±s

表4 萎縮性舌炎組與對照組外周血血細胞參數水平比較Table 4 Comparison of levels of blood cell parameters between AG group and control group ±s

AG:atrophic glossitis;RBC:red blood cell count;HGB:hemoglobin;MCV:mean red blood cell volume;MCH:mean corpuscular hemoglobin;MCHC:mean corpuscular hemoglobin concentration;RDW:red blood cell distribution width;WBC:white blood cell count;NEUT:neutrophil count;LYMPH:lymphocyte count;MONO:monocyte count;EOS:eosinophilic granulocyte count;BASO:basophilic granulocyte count;PLT:platelet count;PCT:platelet crit;MPV:mean platelet volume;PDW:platelet volume distribution width;P1:comparison of AG group and control group;P2:comparison of complex type and simple type

Blood cell parameters AG group P1 P2 Red blood cell and related parameters White blood cell and related parameters Platelet and related parameters RBC/×1012·L-1 HGB/g·dL-1 MCV/fL MCH/pg MCHC/g·L-1 RDW/%WBC/×109·L-1 NEUT/×109·L-1 LYMPH/×109·L-1 MONO/×109·L-1 EOS/×109·L-1 BASO/×109·L-1 PLT/×109·L-1 PCT（%）MPV/fL PDW（%）Complex type 3.52±0.69 11.97±1.70 104.90±11.13 34.83±4.56 331.09±13.60 15.22±2.46 4.85±1.16 2.76±0.99 1.48±0.44 0.35±0.14 0.11±0.12 0.02±0.02 173.26±52.66 0.19±0.05 10.92±1.62 14.81±3.34 Simple type 3.84±0.53 12.71±1.35 98.60±12.78 32.24±4.70 324.46±13.92 14.53±1.59 5.67±1.38 3.33±1.18 1.88±0.62 0.31±0.12 0.13±0.12 0.02±0.01 176.06±47.21 0.19±0.04 10.69±1.46 14.95±4.12 Total 3.68±0.63 12.34±1.57 101.75±12.31 33.53±4.78 327.77±14.06 14.87±2.08 5.26±1.33 3.05±1.12 1.68±0.57 0.33±0.13 0.12±0.12 0.01±0.13 174.66±49.67 0.19±0.04 10.81±1.54 14.88±3.73 Control group 4.89±0.58 14.39±1.34 91.28±4.64 29.62±1.51 324.71±7.96 13.78±1.18 5.61±1.80 3.33±1.37 1.82±0.52 0.32±0.11 0.11±0.11 0.02±0.01 205.48±45.65 0.23±0.05 11.33±1.22 15.78±2.96＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 0.125＜0.001 0.199 0.186 0.139 0.671 0.752 0.023＜0.001＜0.001 0.031 0.122 0.029 0.049 0.031 0.022 0.048 0.165 0.008 0.032 0.003 0.157 0.437 0.858 0.816 0.404 0.548 0.879

復雜型AG組RBC為（3.52±0.69）×1012·L-1，HGB為（11.97±1.70）g·dL-1，白細胞計數（white blood cell count，WBC）為（4.85±1.16）×109·L-1，中性粒細胞計數（neutrophil count，NEUT）為（2.76±0.99）×109·L-1，淋巴細胞計數（lymphocyte count，LYMPH）為（1.48±0.44）×109·L-1，以上結果均低于單純型AG組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。復雜型AG組的MCV為（104.90±11.13）fL，MCH為（34.83±4.56）pg，MCHC為（331.09±13.60）g·L-1，以上結果均高于單純型AG組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

2.2.3 外周血VitB12、FOL、血細胞參數水平與AG分型的相關性分析 VitB12、FOL以及血細胞參數水平與AG分型的相關性分析見表5。Spearman相關性分析結果顯示，VitB12、MCV、MCH、MCHC、WBC、LYMPH、NEUT水平與AG分型存在相關性（P＜0.05）。

表5 外周血VitB12、FOL、血細胞參數水平與萎縮性舌炎分型的相關性分析Table 5 Correlation analysis between levels of VitB12、FOL and blood cell parameters and classification of AG

2.2.4 貧血例數及類型比較 AG組與對照組貧血類型見表6。根據血細胞參數檢測結果統計，AG組中有33例（47.1%）貧血，顯著高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.001）；AG組大細胞性貧血占比高于對照組，差異具有統計學意義（P＝0.029）；紅細胞巨幼變占比顯著高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.001）。復雜型與單純型AG組的貧血例數、貧血類型及紅細胞巨幼變例數均無顯著差異（P＞0.05）。

表6 萎縮性舌炎組與對照組貧血類型比較Table 6 Comparison of anemia types between AGgroup and control group

3 討 論

AG好發于中老年人，主要表現為舌乳頭萎縮，從而導致患者舌痛、味覺異常等，嚴重者可影響生活質量［6-7］?；仡櫦韧R床資料發現，部分AG患者除舌黏膜萎縮性改變外，還可伴發直徑約1～2 mm的散在糜爛或潰瘍損害，本研究將其定義為復雜型AG，與僅表現為舌黏膜萎縮的單純型AG相區分。

目前多數研究支持貧血是AG的重要誘因［8］。本研究資料顯示，AG組有貧血病史者占15.7%，明顯高于對照組；而根據血細胞參數統計，AG組貧血患者占比高達47.1%，提示AG是貧血的早期臨床表現。進一步對紅細胞及其相關參數進行統計分析發現，復雜型與單純型AG組的貧血類型無明顯差異，但與單純型AG組相比，復雜型AG組RBC、HGB下降更明顯，MCV、MCH、MCHC上升更明顯，均具有顯著差異。該結果提示，AG的不同臨床分型與大細胞性貧血的嚴重程度密切相關。

目前研究認為VitB12缺乏會引起大細胞性貧血，其是AG發生的主要病因［9-10］。VitB12是身體必需的營養元素，其缺乏將干擾舌黏膜上皮細胞的正常生長與更新，從而導致舌黏膜的萎縮［11］；且VitB12作為關鍵輔酶，在DNA合成中承擔重要的作用，其缺乏亦可使幼紅細胞DNA合成受阻，間接導致舌部黏膜萎縮［12-13］。有研究表明，舌黏膜上皮細胞對VitB12缺乏可能比紅細胞更敏感，AG的發生可能是VitB12缺乏的最早表現。本研究復雜型AG組相較于單純型AG組VitB12水平下降更明顯，提示臨床上舌黏膜萎縮合并舌黏膜糜爛或潰瘍時，VitB12缺乏程度加重。

AG是貧血及VitB12缺乏的重要及早期臨床表現之一，若同時伴發舌黏膜糜爛或潰瘍則進一步提示貧血及VitB12缺乏程度的加重。相較于疲勞、頭痛、感覺異常等非特征性臨床癥狀和體征，是否伴發舌黏膜糜爛或潰瘍更具特征性，具有早發現、早診斷的優勢。該分型指導臨床醫師在診治AG患者時，對于單純型AG患者應進行早期的積極的治療，預防疾病進一步加重；對于復雜型AG患者則應更加關注患者的全身情況，盡快完善包括血常規、血清VitB12檢測在內的相關實驗室檢查，必要時與血液科、消化內科等合作，及時發現病因，積極治療導致貧血和VitB12缺乏的原發性疾病。

此外，本研究在對復雜型和單純型AG組的白細胞及其相關參數進行分析時發現，WBC、NEUT、LYMPH水平與AG分型具有相關性，復雜型AG組WBC、LYMPH、NEUT水平均低于單純型AG組，差異具有統計學意義；其中復雜型和單純型AG組LYMPH值均在正常值范圍內，而AG組與對照組間未出現這一差異。中性粒細胞是白細胞的主要成分，白細胞減少主要是中性粒細胞減少所致［14］。WBC和NEUT水平下降，提示AG伴發舌黏膜糜爛或潰瘍可能與機體自身免疫相關，其中機制有待進一步研究。

本研究證實AG與VitB12缺乏及大細胞性貧血密切相關，且伴有舌黏膜糜爛或潰瘍的復雜型AG的VitB12缺乏程度更明顯，貧血程度更嚴重。在臨床診療工作中，應對AG患者進行完善的口腔臨床檢查，判斷疾病嚴重程度，以此作為發現潛在系統性疾病的重要線索，為患者全身疾病的早期發現和治療贏得時間。