某院注射用紅色諾卡氏菌細胞壁骨架臨床使用情況調查及合理性分析

馮訪梅，劉中秋，展冠軍（1.東南大學附屬中大醫院江北院區腫瘤科，江蘇 南京 210000；2.南京醫科大學第一附屬醫院，江蘇南京 210029；.東南大學附屬中大醫院江北院區藥劑科，江蘇 南京 210000）

紅色諾卡氏菌細胞壁骨架（Nocardia rubracell wall skeleton，Nr-CWS）主要成份為諾卡氏霉菌酸、阿拉伯半乳聚糖和粘肽。作為一種生物反應調節劑，主要通過增強巨噬細胞、T細胞和自然殺傷細胞的免疫活性，產生非特異性的細胞殺傷作用，并能誘導體內產生內源性干擾素、LAK細胞和腫瘤壞死因子等[1-2]。部分研究[1,3-5]表明Nr-CWS可以促進CD4+T細胞的活化，驅動Th1免疫應答，增強CD8+T細胞的功能，對腫瘤細胞的生長和轉移有抑制和治療作用。該藥主要用于各種腫瘤引起的胸腹水的控制，以及肺癌、惡性黑色素瘤、膀胱癌、惡性淋巴瘤、晚期胃癌和食道癌等的輔助治療。近年來Nr-CWS在實體腫瘤中的應用報道較少，由于該藥品價格較為昂貴，其說明書中適應證規定較為廣泛，且禁忌癥尚不明確，臨床使用過程中易發生不合理用藥現象，該藥品亦屬于院內重點監控藥品品種?；诖?，本文回顧性分析并評價某院注射用Nr-CWS在臨床中的使用情況，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從某院合理用藥智能管理系統中抽取2021年1 -12月使用Nr-CWS的住院患者病歷，共211份。采用回顧性分析方法，收集病歷中患者性別、年齡、臨床診斷、就診科室、藥品名稱、用法用量、聯合用藥、相關檢查項目等數據進行分析。

1.2 評價依據及標準

根據藥品說明書、《醫院處方點評管理規范（試行）》[6]、《處方管理辦法》[7]、《新編藥物學》（第 17版）、《當代腫瘤內科治療方案評價》以及相關循證醫學資料[8-11]等結合患者情況以及醫院現有醫療資源情況對Nr-CWS的使用合理性進行評價，評價標準見表1。

表1 紅色諾卡氏菌細胞壁骨架合理使用評價標準Tab 1 Evaluation criteria for the rational use of Nr-CWS

1.3 藥物利用指數

藥物利用指數（drug utilization index，DUI）是我國藥物利用研究中使用較為廣泛的技術指標[12]，計算方法如下：采用限定日劑量（defined daily dose，DDD）計算用藥頻度（defined daily doses，DDDs），DDDs =用藥總量/DDD，DUI = DDDs/用藥天數。若藥物利用指數大于1.0，說明醫生處方的平均日劑量大于DDD；反之，則說明處方平均日劑量小于DDD[13]。

2 結果

2.1 患者基本信息

211例患者中男性98例，女性113例，患者年齡中位數65（56，72）歲。就診科室包括普外科（128例，60.66%）、胸心外科（36例，17.06%）、腫瘤內科（26例，12.32%）、泌尿外科（12例，5.69%）、呼吸內科（5例，2.37%）以及介入與血管外科（4例，1.90%）。

2.2 藥品臨床應用情況

211例患者用藥目的均符合藥品說明書規定適應證，用藥目的最多的為各種實體瘤術后放化療的輔助治療（169例，80.09%），各科室用藥情況見表2。

表2 不同科室用藥目的分布.例（%）Tab 2 Distribution of drug use purposes in different departments. case(%)

2.3 用藥合理性評價

通過藥品說明書和相關臨床資料并結合患者實際情況，對211份病歷中患者用藥的適應證、用法用量、用藥療程、聯合用藥等方面的合理性進行評價，結果顯示69份（32.70%）病歷存在不合理用藥現象，共計137例次，集中在普外科、胸心外科、腫瘤內科、介入與血管內科和泌尿外科，其余科室用藥判定為合理。不合理用藥中69例次為未監測淋巴細胞亞群，治療過程中無客觀實驗室評價指標；62例次為用法不適宜，表現為適應證與推薦用法不對應和用藥療程不合理；5例次為重復用藥，表現為重復給藥或與藥理作用類似藥品聯用；1例給藥劑量不適宜，表現為單次劑量過大。詳見表3。

表3 不同科室紅色諾卡氏菌細胞壁骨架應用合理性評價.例次（%）Tab 3 Evaluation of the application rationality of Nr-CWS in different departments. case(%)

2.4 藥物利用指數

對各科室的DUI進行計算，結果顯示呼吸內科DUI = 0.95，介入與血管內科DUI = 0.82，泌尿外科DUI = 0.89，普外科DUI = 1.37，心胸外科DUI = 0.98，腫瘤內科DUI = 1.16。提示多個科室可能存在用藥過量、療程不足或給藥量小的問題。

2.5 不良反應

本次收集的211例患者中未發生明顯藥品不良反應，26例患者皮下注射時出現注射部位疼痛，將溶媒由注射用水改為NS后疼痛較前緩解。

3 討論

3.1 淋巴細胞亞群監測

淋巴細胞在免疫應答中起核心作用，動物實驗證明，Nr-CWS能促進提高CD3+、CD4+、CD8+T細胞亞群的比例，提高LAK細胞的前體、NK細胞和T細胞亞群的數量[4]。淋巴細胞亞群為某院日常開展檢測項目，屬于醫保報銷范圍內，故筆者選用該項目作為評價免疫功能的實驗室證據，以用藥后淋巴細胞水平升高作為治療有效的簡易評價指標。本次調查發現未監測淋巴細胞亞群水平共發生69例次（50.36%），患者缺乏Nr-CWS療效評價的最有力且客觀的實驗室檢驗證據，反映部分醫師對于實驗室評價指標缺乏重視。雖然臨床可以通過患者生存期、體力狀況等綜合評價腫瘤患者治療的有效性，但淋巴細胞亞群的變化更為直觀。

3.2 用法不適宜

137例次不合理用藥現象中包含62例次（45.26%）用藥方法不適宜，其中31例患者為腫瘤術后輔助治療，無胸腔積液或腹水，但采用胸腔及腹腔注射的給藥方式；17例患者存在胸腔積液或腹水癥狀，卻采用皮下注射方式給藥，表明臨床可能存在對各適應證對應用法用量混淆的問題。該藥用于治療胸腹水的原理為藥品對胸膜和腹膜產生強烈刺激作用，能激活巨噬細胞而產生炎癥反應，導致纖維增生，促使胸腹膜腔黏連閉鎖，從而使通透性降低，抑制胸腔積液和腹水的產生[4,14]，而皮下注射治療胸腹水可能達不到上述效果。部分醫師認為該藥能起到預防胸腹水產生的作用，說明書中未推薦此藥為預防用藥，也未查到循證級別較高的文獻，故判定為用藥不合理。若僅用于腫瘤患者常規輔助治療，建議按照說明書要求進行皮下注射，且輔助用藥每次用量為200 ～ 400 μg，腔內注射則需要600 ～ 800 μg，增加了患者的經濟負擔，也造成醫療資源浪費。本研究中有26例患者在皮下注射時使用了NS作為溶媒，不符合說明書中規定的“以0.3 mL注射用水溶解后皮下注射”，考慮到NS為等滲溶液，以往研究[15-16]也報道相比于滅菌注射用水，使用NS作為溶媒進行皮下注射時患者痛感更小，且該藥用于腔內注射時也可以NS作為溶媒，不會對藥品穩定性與溶解性造成影響，故認為臨床根據患者耐受情況酌情更換皮下注射溶媒為NS較為合理。本研究中有14例患者存在療程過短的問題，為胸腹水患者僅腔內注射一次，用藥療程不足難以保證治療有效性。

3.3 用量不適宜

本研究中有1例患者為乳腺癌術后輔助治療，一周內給藥3次，經查閱目前國內外使用Nr-CWS的對照研究，給藥方式均按照說明書要求，未見提高給藥頻次或單次劑量能增加有效性的報道，故建議按照說明書要求劑量與頻次進行給藥，在保障有效性、安全性的同時，減輕患者的經濟負擔。

3.4 重復用藥

重復用藥泛指不適當的同種或同類藥物的疊加使用，但也可以根據具體藥品和臨床實際情況進行權衡?！侗本┦嗅t療機構處方專項點評指南》[17]指出，重復用藥的常見情況包括相同藥物疊加使用、藥理作用相同的藥物并用、相同作用機制的同類藥物合用。本次調查發現5例患者存在上述情況，1例乳腺癌患者既使用了脾多肽注射液，又使用了Nr-CWS，二者均為免疫調節藥物，都屬于院內重點監控品種，經查閱未有多種免疫調節藥物合用可以使藥效疊加的指導意見，且聯合用藥種類越多，藥品不良反應發生率越高，故臨床應首選成本效果較好的藥品進行治療。4例腹腔積液患者皮下注射同時聯合腹腔灌注，建議臨床應根據患者實際病理情況進行用藥。

3.5 藥物利用指數

通過計算DUI發現多個科室在給藥時的日平均劑量小于或大于DDD值，分析原因可能是不同適應證所需療程不同，臨床部分醫師給藥時產生混淆，如皮下注射輔助治療療程為1個月較為合理，但按照腔內注射僅給藥2周即可，提示臨床應注意精準用藥。張旭平等[13]研究認為，DUI值的大小并不能直接反映用藥合理性，應當通過比較不同醫療機構或者同一醫療機構不同時段的DUI值來評價合理用藥，故在發現臨床存在上述不合理用藥問題后，應多部門聯合進行整改后再進行DUI對比來驗證用藥合理性是否提高。

3.6 合理用藥管理措施

針對目前臨床中存在的Nr-CWS不合理應用問題，藥學人員應及時反饋，加強對臨床的培訓，必要時進行不合理醫囑干預，如可能，應進行院內各免疫調節劑輔助抗腫瘤治療的成本-效果分析等藥物經濟學研究，為臨床根據患者實際經濟情況進行個體化治療提供參考。有報道稱Nr-CWS還可誘導細胞因子如IL-1、IL-6、干擾素的分泌，萬璐等[4]也曾監測患者的癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）來評價Nr-CWS治療的有效性，故也可與醫院檢驗部門協作，增加細胞因子以及CEA的檢測項目。

綜上，Nr-CWS作為具有免疫調節作用的抗腫瘤輔助用藥，其有效性得到了多研究證實，但其價格較為昂貴，臨床使用中也存在用法用量不適宜以及重復用藥等問題，醫院有關部門應加強對該藥的管理，醫師應規范用藥行為，精準用藥，在保障患者治療有效性的同時也應兼顧治療的安全性和經濟性[18]，避免超說明書用藥行為，降低用藥風險，減少醫療糾紛。