手部肌腱粘連的機制及防治策略

趙萍，蔣尚良，陳翔，高自順

（甘肅省中醫院，甘肅 蘭州 730000）

手部肌腱粘連作為手外科常見的術后并發癥，是指肌腱外傷或手術后，肌腱因早期功能活動的受限，常與周圍組織發生粘連，造成肌腱支配肢體的活動障礙及疼痛。據報道，美國肌腱損傷的患者術后并發肌腱粘連比例高達40%，導致功能活動受限甚至終身殘疾[1]。本文通過回顧文獻梳理分析，對手部肌腱粘連機制、防治策略的研究進展作一綜述。

1 肌腱粘連的機制研究

肌腱愈合的過程往往伴隨有肌腱粘連，是肌腱因物理或化學性損傷誘發體內間質及肥大細胞釋放出多種活性物質，機體患處產生應激無菌性炎癥反應[2]。該反應一方面使得毛細血管通透性增加，組織液大量滲出，促使纖維蛋白聚集，進而導致纖維粘連；另一方面，炎癥反應產生的代謝產物機化后可進一步加重粘連[3]。

目前普遍認為內源性和外源性修復是肌腱愈合生物學過程的兩個方面，其中符合肌腱自身強度、彈性系數的修復主要依賴于內源性愈合，而外源性修復主要形成粘連[4-5]。因此，學者們對肌腱粘連機制的研究是希望可以探索出更切實可行的方法，有效預防和減輕肌腱粘連，提升損傷肌腱的機能，以期阻斷或阻滯其外源性愈合，促進內源性愈合，從而使得術后并發癥和二次手術的風險降低[6]。

肌腱粘連發生的分子機制主要與 TGF-β1、早期生長反應基因 1、TGF-P、TGF-2、MMP-9 等的表達調節有關。在眾多可能參與粘連形成的細胞因子中，轉化生長因子-β(TGF-β)是公認的與纖維粘連關系最密切的[7]。Juneja等[8]通過動物肌腱損傷模型的肌腱愈合過程研究證實，肌腱粘連與TGF-β1的過表達有關，而肌腱粘連過程中的瘢痕重塑則與基質金屬蛋白酶類及TGF-β3的過表達相關。Katzel等[9]學者，經過實驗研究證明了基質金屬蛋白酶在肌腱損傷處的粘連形成中發揮顯性作用，同時還發現Smads蛋白家族，可正、負反饋性調節TGF-β的信號傳遞，組織粘連形成與TGF-β/Smad信號通路的作用密不可分。其中Smad 3蛋白的過表達會加重肌腱粘連。Jorgensen等[10]研究證明了術后轉化生長因子-P（TGF-P）水平的調節往往與手部屈肌腱粘連存在正相關。Loiselle等[11]構建MMP-9基因缺失的小鼠模型，通過與正常小鼠對比，得出結論即MMP-9基因源自于骨髓，在肌腱損傷后向損傷處遷移，參與機體粘連形成。Derby等[12]學者通過構建肌腱損傷動物模型，在兔肌腱損傷處發現早期生長反應基因Ⅰ的表達增強，據此推測術后肌腱粘連的形成或與早期生長反應基因Ⅰ的過表達有關。上海交通大學博士崔昊旻[13]通過藥物構建巨噬細胞缺失小鼠，從生物力學、大體觀、組織學及蛋白表達評估方面比對實驗組與對照組小鼠趾深屈肌腱術后的粘連程度，發現肌腱損傷時，巨噬細胞可以將外泌體內microRNA-21-5p轉運到患處，從而促進創傷后肌腱粘連的形成。

2 肌腱粘連的預防與治療

2.1 藥物干預

肌腱愈合過程中介導的應激性炎癥反應是導致肌腱粘連的重要原因。此外，肌腱愈合的增殖期內成纖維細胞在促纖維因子的促使下過度激活，生成的膠原蛋白沉積包繞于肌腱周圍，也是發生肌腱粘連的重要原因[14-15]。臨床試驗表明，很多藥物可以通過減輕炎癥反應、抑制組織纖維化的作用來發揮緩解肌腱粘連的功效。包括：⑴類固醇皮質激素：楊志等[14]通過將康寧克藥物局部作用于肌腱以防止肌腱粘連進行動物研究，結果表明康寧克在一定程度上可以預防肌腱粘連；⑵非類固醇類抗炎藥：Tan等[15]研究表明實環氧化物水解酶COX-1和COX-2抑制劑布洛芬能限制肌腱修復后粘連形成；Meng等[16]將富氫水作用于大鼠肌腱部位，結果表明富氫水在術后早期可以抑制肌腱周圍組織炎性反應，從而減輕肌腱粘連；⑶去纖維蛋白類：Basbozkurt等[17]研究表明，胰蛋白酶抑制劑（Trypsin-inhibitor）在調節體內胰蛋白酶活性變化的同時還可以預防肌腱與周圍組織粘連，從而緩解術后功能活動情況。Jimenez等[18]研究表明，將含有銀離子的膜性物質作用于肌腱表面，其主要可抑制G＋和G－細菌的生長，從而達到預防肌腱粘連的效果；⑷抗腫瘤類 ：郭明珂等[19]提出：應用具有抗腫瘤及免疫調節腫物的5-氟尿嘧啶通過抑制RNA合成的藥理作用，可以有效減輕肌腱粘連。葛廷云、李雪等[20]研究表明具有潤滑作用的幾丁糖也同樣具有預防肌腱粘連的效果。Kocaoglu等[21]發現，局部注射絲裂霉素C可有效緩解炎性介質反應，降低炎性因子，從而達到減少肌腱粘連，且還不影響肌腱愈合后肌腱的拉伸性；⑸抑制膠原合成類：Xia等[22]發現，6-磷酸果糖可以抑制轉化生長因子（TGF）-β1和Ⅰ型膠原mRNA的表達，促進肌腱愈合，減少肌腱粘連。Zheng等[23]通過將雷帕霉素用于構建大鼠實驗模型發現，可以激活大鼠體內自噬作用，降低膠原合成，防止肌腱周圍纖維化，有效預防肌腱粘連；⑹近年來中藥對于肌腱粘連的預防也逐漸成為一個熱點：張有為、胡志俊[24]通過臨床對照試驗發現，將口服具有活血化瘀作用的藥物組方治療肌腱損傷患者作為觀察組，通過研究對比表明，術后無論在預防肌腱粘連，還是功能活動方面，均優于對照組。石繼祥[25]研究表明將具有活血化瘀、抗炎作用的當歸提取物制成的當歸注射液通過局部注射于肌腱損傷部位，不僅可以促進損傷肌腱的修復，還可以預防肌腱粘連。具有中醫特色的中藥外敷和熏洗理療因其具有用藥方便、直達病所、副作用小的優點，也被廣大學者廣泛用于預防肌腱粘連，并且取得了巨大突破[26]。范全等[27]通過臨床試驗發現，斷指再植術后恢復期使用中藥熏洗療法可改善患指的屈曲活動功能，促進手功能的恢復。而目前臨床對于肌腱損傷術后康復的首要任務是控制水腫，減輕患處滲血滲液，消炎止痛，全療程應用控制水腫藥物降低組織水腫對肌腱滑動的阻力性影響，減輕腱周組織滲出的同時促進內源性肌腱愈合，預防和減輕了局部組織粘連硬化，同時具有軟化瘢痕的作用[28]。

2.2 手術操作技術

手術是肌腱損傷患者經常選用的治療手段，選擇合適的手術方法和縫合技術，可以幫助患者盡快進行功能康復訓練，減輕術后粘連。肌腱修復不是簡單的肌腱連續性的重建，而是要求術者對肌腱及腱鞘、滑車等解剖結構相當熟悉，需要術者在操作過程中細致、無創或微創、輕柔、準確地進行操作。肌腱的粘連本質上來說亦是康復的一部分，我們無法完全避免，但也應將其對患者功能活動的影響降至最低。適宜的縫合技術應是腱心縫合與腱周縫合相得益彰，既要縫合牢靠，避免斷端分離、斷面缺口形成，以促成肌腱如期愈合，滿足早期保護性功能活動的需要，又要完成肌腱表面光滑度的修復，避免聯結處過于膨大及肌腱粗面外露等現象，盡可能地減少聯結處與腱鞘、滑車間的粘連、崁頓和在腱鞘上的“扳機”問題[29]，改善術后功能恢復及肌腱粘連的發生。Amadio等[30]通過研究表明，在術中縫合肌腱的時候，選取不同直徑的縫合線和股數，防止吻合端膨大，可以減少肌腱滑動時的摩擦力，促進術后功能恢復。其中改良Kessler法因其具有生物力學好、術中操作方便、高效、對肌腱損傷小等優點，在臨床上被廣大醫生所使用[31]。Tang法優點：操作簡單、抗拉強度高以及利于肌腱愈合。缺點是：韌度、拉伸強度、斷裂功耗、負荷較高，因此對于較細小、扁平型肌腱不適合使用[32]。而扁平型肌腱較適合8字縫合法修補[33]。對斜形損傷可選擇Cruciate法+改良Kessler法作改進斜形縫合，以提高所修復肌腱的抗張強度?？偟膩碚f，這些技術用于手指都很可靠。沒有任何一種縫線或方法可以允許術后早期無限制地主動活動[34]。研究顯示與位于肌腱掌側半者相比，位于肌腱背側半縫線的抗拉強度增加了58%。大多數醫師[35]采用5/0或6/0尼龍線連續全周縫合，完成肌腱表面光滑的修復，以盡可能地減少與腱鞘間的粘連和在腱鞘上的“扳機”問題。肌腱周邊縫合可以增加肌腱修復的強度。采用腱心4股縫合加上周邊縫合后，可允許術后在腕關節伸展位時常規進行輕度主動屈曲活動，從而減少并發癥，改善術后功能[36]。近年來的研究[37]認為，腱周膜及腱鞘的修復同樣利于減輕損傷肌腱的粘連。湯錦波[38]臨床試驗研究表明，用自體腱鞘轉移重建缺損的腱周組織可減少肌腱粘連。許多學者提倡術者借助顯微鏡來修復肌腱、腱鞘及腱周膜。如吳景明等[39]研究證實，術者憑借顯微技術來修復斷裂肌腱和腱周組織可以顯著減輕術后肌腱粘連的發生。王忠、薛宏斌[40]通過臨床試驗得出結論，肌腱一期修復術中不忽視腱旁組織的修補，能更好地保護肌腱組織的血運，促進術后功能的恢復。陸君安[41]通過研究表明，急診條件下仔細清創并借助顯微外科技術，使用顯微縫合線縫合斷裂的肌腱顯著提升了修復優良率，通過透明質酸鈉、醫用生物膜、幾丁糖處理縫合端降低了肌腱粘連發生率。當然，臨床上仍有部分病例功能恢復較差，無法滿足日常生活的需求，需要肌腱松解。通常，當術后康復達到平臺期功能不再進一步恢復，并且所有傷口均柔軟且具有一定的彈性，皮膚軟化、瘢痕周圍幾乎沒有硬化區時，可考慮肌腱松解術。骨折或關節損傷已愈合，沒有或僅有很少的殘余關節攣縮，被動活動范圍應該接近正常，感覺恢復正常，如行指神經修復術，術后應觀察感覺恢復的進展情況。這些條件通常在肌腱修復術后5～6個月才具備。屈肌腱松解是技術要求較高的手術，應該由經過專門訓練并具有一定經驗的醫師完成[42]。

2.3 物理隔離

現已證實，使用物理隔離的方法把損傷肌腱與周圍組織分割開可有效地減少肌腱粘連。阻隔材料包括非生物材料、天然生物材料、復合生物材料、人工合成材料、假性鞘膜等。⑴非生物材料：雖然可以通過物理隔離防治術后肌腱粘連，但同時也阻斷了營養物質的輸送，增加了肌腱壞死率，且存在排異反應大等缺點，現已被臨床淘汰[43]。自體組織移植，因會造成新的供區損傷且來源有限，臨床也不常用[44]；⑵天然生物材料：生物材料因具有來源廣泛、相容性及滲透性好、降解度高等優點被廣泛應用于臨床。目前常用的天然生物材料有：羊膜、同種異體腱鞘、心包膜、動靜脈血管、腱周組織、羥基磷灰石、CS、膠原蛋白等[45]。其中羊膜因優點眾多，光滑，富含基質、細胞因子、酶及其他活性成分，無神經、血管和淋巴，是應用較廣泛的天然生物材料[46-47]。馮勇等[48]在查閱的50篇文獻中側重對人羊膜、藥物、生長因子三個方面進行結果分析，得出羊膜及脫細胞羊膜在肌腱粘連預防中療效滿意；⑶復合生物材料：劉春杰等[49]應用靜電紡絲技術對羊膜進行處理，使得凍干羊膜的彈性模量、抗拉伸強度、疏水性較前明顯改善。在動物實驗研究中，能夠隔離肌腱外源性愈合組織的羊膜/PCL納米纖維復合膜有效地促進了肌腱的內源性愈合。Jiang等[44]以PEG電紡絲纖維膜-塞來昔布負載的聚（L-乳酸）為外層，HA凝膠為中間層，制作的多孔多層纖維膜，通過動物實驗，發現這種復合纖維膜不僅可以預防和抑制粘連的形成，還可以避免內源性愈合的損害；⑷人工合成材料：人工合成材料較天然材料具有更強的機械強度、穩定性和可塑性，但相容性較低，且不同合成聚合物的性能差異大，限制了其臨床應用[50]。目前常用的合成材料有聚乳酸、聚乙二醇、聚己內酯及其衍生物等[51]。Shalumon等[47]制備靜電紡絲纖維膜，并置入透明質酸、布洛芬等，將該防粘連膜應用于兔肌腱損傷模型，同樣取得了較好的防粘連效果；⑸假性鞘膜：肌腱損傷往往伴隨腱鞘的損傷，且很難修復，不但會影響肌腱的愈合和功能恢復，還可能加重肌腱粘連的風險[52]。人們通過不斷的創新試驗發現可以用模仿的腱鞘生物替代物來預防肌腱粘連[53]。Hunter等[54]通過實驗和臨床研究證明將與正常的腱鞘結構相似的假性鞘膜進行肌腱移植后，可以減輕肌腱粘連。

2.4 物理療法

近年來有很多關于物理治療對于減輕肌腱粘連有效性的研究，目前常用的物理療法有：超聲電波、激光、電療、磁療等[55]。其作用主要體現在：改變局部環境條件，加速患處血液循環、增強組織代謝，進而減少炎性滲出，減輕肌腱粘連[56]。

2.5 生長因子

目前發現有許多生長因子如轉化生長因子β1、血小板源性生長因子、表皮生長因子(EGF)、胰島素樣生長因子、肝細胞生長因子、外源性堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、基質金屬蛋白酶MMPs、血管內皮生長因子(VEGF)等與肌腱的愈合及粘連形成有關，但不同的細胞因子發揮作用的靶點和時間節點不同。

2.6 早期保護性功能訓練及術后康復

肌腱斷裂術后進行早期保護性功能訓練能夠有效促進成纖維細胞的增殖分化及膠原蛋白的合成，促使肌腱表面保持光滑，降低粘連程度，是防止肌腱粘連的有效措施[57-58]。Amadio等[30]提出損傷肌腱的康復治療應遵循安全的原則，即主動或被動施加在肌腱上力的范圍，既可以使肌腱早期安全活動，又能避免已修復肌腱的二次損傷。在術后訓練介入時間上目前尚無定論，但大部分學者主張術后4 d左右開始運動，更早的訓練則不予建議。當然，如果對縫合強度、光滑度有信心，比如臨床上我們應用Wideawake技術，在肌腱縫合端三組不同組合Kessler加強縫合及連續腱周縫合，術中注意調整肌腱張力、鞘管擴容、修補滑車及腱紐，術后第1天囑患者開始主動屈伸活動練習，同樣取得了十分滿意的功能康復效果[59]?？祻歪t學對肌腱損傷的術后訓練有許多開創性的工作，如在支具配合下的主動、被動、主動伸-被動屈運動模式，同時還有學者提出，手部疾患往往對患者及其家人產生心理負擔，所以，患者的心理康復治療應貫穿功能康復的整個過程。

2.7 基因治療

基因治療是通過基因轉移技術應用物理、化學或生物學方法，使目的基因轉入受體肌腱細胞內，促進或抑制靶基因表達，達到加速肌腱愈合、減少肌腱粘連形成的目標[60-61]。Lou[62]成功利用重組腺病毒載體在雞肌腱及腱鞘細胞內導入β-半乳糖苷酶基因。而Molloy等[63]則通過對類胰島素生長因子、血小板源性生長因子等導入肌腱細胞的基因轉移研究，證明了血小板源性生長因子、類胰島素生長因子等具有促進肌腱內源性愈合、細胞增生和基質形成、減少肌腱粘連的作用。

3 展望

目前來看，不同亞群的肌腱內細胞在肌腱愈合過程中發揮著不同作用。 然而，關于這些細胞的來源、關系，在肌腱內源性愈合和粘連愈合過程中如何表達仍所知不詳[64-66]。近年來，隨著手部肌腱粘連發生機制研究的不斷深入，防治肌腱粘連方法層出不窮，一些動物模型實驗均為其理念提供了充分的佐證，為臨床防治肌腱粘連提供了良好的思路。但直至今日，學者仍未找到能從根本上解決肌腱術后粘連的方法。目前傳統治療仍是防治肌腱粘連的主要方法，配合康復手段的日趨完善、中醫藥的深入研究、早期參與，手部肌腱愈合過程中的肌腱粘連有望得到有效控制。分子生物技術、基因技術、組織工程技術等新方法缺乏臨床應用的佐證。未來隨著多學科交叉融合性研究的深入，肌腱粘連的分子機制或被進一步闡釋，并據此提出全新的防治思路。而促進這些策略的臨床轉化，將是未來研究的重點。許多學者指出粘連并非肌腱自身修復的必然過程，單純的肌腱損傷可能并不會產生粘連，只有肌腱及滑行通道也就是腱鞘的聯合損傷才是粘連發生的高危因素。同時在肌腱的愈合過程中適當、可控、科學的張力更能刺激肌腱的內源性愈合，從而最大限度恢復肌腱的滑動功能。