腫瘤免疫治療相關的繼發性噬血細胞綜合征1例診治分析

杜 佳,李 錢,李 娟,單錦露

陸軍特色醫學中心腫瘤科，重慶 400042

噬血細胞綜合征(HPS)又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(HLH)，是一組由細胞因子風暴引起的淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞增生和活化，伴隨吞噬血細胞現象的過度全身炎癥反應綜合征[1-3]。根據病因可分為原發性HPS和繼發性HPS，原發性HPS通常通過常染色體隱性遺傳，繼發性HPS可能與感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病或藥物使用有關[2-6]。HPS在臨床上較為少見，病死率高。本文報道了1例腫瘤免疫治療相關的繼發性HPS，以期為臨床診療提供參考。

1 臨床資料

1.1基本情況 患者男性，69歲，因“肺腺癌伴胸腰椎轉移第2次免疫治療后35 d”于2019年10月8日入院。既往高血壓30年余，血壓控制可；吸煙指數1 000。2019年6月15日患者因腰部持續脹痛行脊椎MRI示：T4、T5、T11及L2椎體轉移癌。胸部CT示右肺上葉包塊，縱隔多發淋巴結腫大。2019年6月20日行T11、L2椎體活檢及椎體成形術，術后病理示：T11、L2椎體轉移性腺癌，表皮生長因子受體(EGFR)野生型。2019年7月15日行胸部增強CT 示：右肺上葉后段占位(3.0 cm×2.4 cm)；右側鎖骨上窩、肺門、縱隔淋巴結轉移；多發骨轉移、雙側腎上腺轉移。頭顱MRI示：多發腔隙性腦梗死，腦萎縮。病理檢查：T11、L2椎體轉移性低分化腺癌，細胞程序性死亡配體1(PD-L1) 80%陽性。結合美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南，建議行免疫治療，但患者因家庭條件困難拒絕免疫治療而選擇全身化療。2019年7月18日予第1周期化療(培美曲賽二鈉+卡鉑)，化療后胃腸道反應AE3級，貧血AE2級。因化療不良反應明顯，患者拒絕化療。隨后于2019年8月12日及9月3日予免疫治療(信迪利單抗注射液200 mg)，9月5日行椎體轉移病灶放療(3GY/10F)后腰部疼痛緩解。入院診斷：右肺上葉后段周圍型腺癌(cT1cN3M1c ⅣB期、EGFR野生型、PD-L1 80%陽性)；多發骨轉移癌；雙側腎上腺轉移癌。

1.2病情變化 患者入院第2天晨間突發短暫意識喪失，隨后出現反應遲鈍及認知功能差。頭顱MRI示腔隙性腦梗死灶增多；動態心電圖提示竇性心律、頻發房性早搏，按神經內科及心內科會診意見對癥處理后反應遲鈍及認知功能差未改善。于2019年10月15日開始持續發熱(圖1)，最高體溫39.2 ℃，血常規示白細胞計數及中性粒細胞百分比在正常范圍內，白細胞介素(IL)-6為61.26 pg/mL，降鈣素原水平正常。胸部增強CT示：雙肺慢性炎癥，肺部腫瘤病灶較前縮小，腫瘤評估為部分緩解(PR)，見圖2。給予抗菌藥物治療后患者發熱未能有效控制，同時血紅蛋白(Hb)水平呈逐漸下降趨勢，最低降至39 g/L(圖3，國際組織細胞協會HLH-1994方案治療前)。查溶血全套均為陰性，特異性抗體篩查抗-P1陽性，請輸血科會診，予輸注經抗-P1處理后的紅細胞懸液，但患者貧血未改善。血小板計數(PLT)也呈逐漸下降趨勢(圖4，HLH-1994方案治療前)，升血小板藥物治療無效。此外，患者全身皮膚及鞏膜逐漸黃染，并持續加重，小便呈茶色；總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)水平升高，清蛋白(ALB)水平下降(表1，HLH-1994方案治療前)；尿常規示隱血試驗陽性，尿蛋白陽性。請消化科會診，予保肝、退黃治療后皮膚黃染未改善，肝功能相關指標水平持續高于正常。

注：10月24日開始采用HLH-1994方案治療。

表1 肝功能指標水平變化趨勢

注：A為縱隔窗；B為肺窗。

注：10月24日開始采用HLH-1994方案治療。

1.3診斷 2019年10月22日行骨髓穿刺細胞學檢查，結果示：增生性貧血骨髓象，可見噬血細胞，見圖5A。IL-2受體1 636 U/mL，鐵蛋白>1 500 ng/mL。結合HLH-2004方案相關診斷標準[6]，診斷為繼發性HPS。

1.4治療 于2019年10月24日予HLH-1994方案治療[VP-16：第1、2周150 mg/m2，2次/周，第3～8周150 mg/m2，1次/周；地塞米松：第1、2周10 mg/(m2·d)，第3、4周5 mg/(m2·d)，第5、6周2.5 mg/(m2·d)，第7周1.25 mg/(m2·d)，第8周減量至停藥]。

注：10月24日開始采用HLH-1994方案治療。

注：A為治療前；B為治療后。

1.5療效評價 經HLH-1994方案治療后，患者認知功能恢復，體溫逐漸降至正常(圖1)，皮膚及鞏膜黃染消失，異常指標逐漸恢復正常。治療結束后于2019年12月18日再次行骨髓穿刺細胞學檢查，未見噬血細胞(圖5B)。治療后，Hb水平及PLT逐漸恢復正常(圖3、4)，ALB、TBIL、DBIL、IBIL、ALT、AST、LDH(表1)及IL-2受體水平逐漸恢復正常(圖6)。胸部增強CT提示肺部病灶進一步縮小(圖7)，療效評估為PR。

圖6 IL-2受體水平變化趨勢圖

注：A、B為2019年7月15日檢查結果；C、D為2019年12月18日檢查結果。

2 討 論

HPS是由失控的免疫反應過度激活引起的疾病，臨床以持續高熱、肝脾大、全血細胞減少及在骨髓、肝脾、淋巴組織中發現噬血現象為主要特征[7]。原發性HPS 70%發生于1歲以內嬰幼兒，甚至可在出生前發病，出生時即有臨床表現。繼發性HPS以成人多見，與感染、腫瘤、風濕免疫性疾病、免疫治療、妊娠、器官和造血干細胞移植、代謝性疾病等因素有關[8-9]。HLH-2004方案中的診斷診斷是目前國際上廣泛采用的HPS診斷標準[6]，滿足以下2條中的任意一條可診斷為HPS：(1)發現HPS相關的分子遺傳學異常(PRF1、UNC13D、STXBP2、RAB27A、STX11、SH2D1A、XIAP);(2)符合下列8項臨床標準中的5項，①發熱超過1周，高峰值在38.5 ℃以上；②脾大；③兩系或三系血細胞減少(Hb<90 g/L，PLT<100×109/L，中性粒細胞計數<1.0×109/L)；④三酰甘油水平升高(≥3.0 mmol/L)和(或)纖維蛋白原水平下降(≤1.5 g/L)；⑤血清鐵蛋白水平升高(≥500 μg/L)；⑥IL-2受體水平升高；⑦自然殺傷(NK)細胞活性下降或缺乏；⑧骨髓、脾、腦脊液或淋巴結活檢發現噬血細胞，未見惡性腫瘤細胞。此外，出現黃疸、轉氨酶增高、低蛋白血癥、LDH水平升高亦支持HPS的診斷。本例患者存在發熱，體溫>38.5 ℃持續超過7 d，骨髓中查見噬血細胞，Hb水平及PLT下降，鐵蛋白及IL-2受體水平升高；其他異常臨床表現包括皮膚、鞏膜黃染，轉氨酶及LDH水平升高，低蛋白血癥，血尿及尿蛋白陽性等。經多學科會診，排除顱內器質性病變、消化道疾病、感染性及溶血性疾病、腫瘤進展等因素，最終診斷為繼發性HPS。

免疫檢查點抑制劑成為治療各晚期腫瘤的新方法，但其引起的不良反應亦不容忽視。TAKESHITA等[10]報道了1例63歲鱗狀非小細胞肺癌晚期患者在三線化療后病情進展，予以納武利尤單抗治療后出現HPS、間質性肺炎和疑似Stevens-Johnson綜合征。SATZGER等[11]報道了1例26歲轉移性黑色素瘤患者在使用納武利尤單抗加伊匹單抗治療期間出現HPS。MASOOD等[12]報道了1例58歲轉移性黑色素瘤患者在接受帕博利珠單抗治療后出現發熱、貧血、血小板減少、高三酰甘油血癥、高鐵蛋白血癥、NK細胞活性降低，最后診斷為繼發性HPS。本例患者既往無風濕免疫性疾病、器官和造血干細胞移植、代謝性疾病等病史，腫瘤評估為PR，有細胞程序性死亡受體1抑制劑治療史，考慮該例繼發性HPS與免疫治療相關。因此，當免疫治療后出現血液學異常時，應將HPS納入進行鑒別診斷。

HPS最初癥狀可能不典型，進展快，病死率高，及時開始適當的治療對提高患者的生存率至關重要。根據HLH-1994和HLH-2004方案的前瞻性臨床研究結果和國際組織細胞協會的最新意見[6]，推薦誘導治療期使用HLH-1994方案。HLH-1994方案治療1周后患者發熱、反應遲鈍、皮膚及鞏膜黃染等臨床癥狀逐漸改善。治療結束后復查骨髓細胞學未見噬血細胞，血常規、IL-2受體水平及肝功能等恢復正常，臨床療效評估為PR。

HPS是一種免疫介導的危及患者生命的疾病，在惡性腫瘤或免疫治療的患者中，當出現持續發熱、外周血兩系或者三系減低、高鐵蛋白血癥、IL-2受體水平升高、抗菌藥物治療無效的情況時，需警惕HPS。免疫治療雖然給腫瘤患者帶來了很大的生存獲益，但對其免疫毒性的認識及管理仍需臨床加以重視。