三酰甘油血糖指數縱向軌跡對新發心腦血管疾病的影響研究

曹志偉，劉倩，李靜，張靜，紀美玲，劉立偉，宋明珠，孫俊艷，吳云濤*

心腦血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）患病率及死亡率均居于我國首位［1］。據《中國心血管病報告2018》報告：我國目前CVD患病人數為2.9億，據推算10年內CVD患病人數仍將快速增長［2］。由于對高血壓、吸煙等傳統危險因素進行控制和干預，CVD的防控取得了初步成效［3］。但近年來我國血脂異常及糖尿病患病率明顯增高，因此CVD患病率仍將持續處于上升階段，家庭和社會所承受的疾病負擔不斷加重。

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）可導致血管損傷，被認為是CVD發生和發展的重要危險因素之一［4］。正常血糖胰島素鉗技術作為診斷IR的“金標準”，檢測結果準確但費時費力［5］。三酰甘油血糖指數（triglyceride-glucose index，TyG）是一項簡便易測且可靠的可替代指標，通過空腹三酰甘油（triglyceride，TG）與空腹血糖（tasting blood glucose，FBG）水平計算而來，與IR有著強相關性［5-7］。IRACE等［8］研究發現TyG是頸動脈粥樣硬化的危險因素，ZHAO等［9］研究發現TyG與動脈硬化呈正相關，VMCUN隊列［10］以及WANG等［11］研究的結果表明TyG對CVD有較好的預測價值。但大多數TyG與CVD發病的研究僅采用了單次測量的TyG水平，而TyG水平可受到多種因素的影響，如年齡、體育鍛煉、飲食等。因此單次測量的TyG水平不足以準確地反映長期TyG水平對CVD發病的影響。

軌跡模型是一項基于多次重復測量的數據分析技術，遵循同質發展軌跡以進行分組，可以評估長期TyG變化趨勢，研究不同TyG軌跡對靶器官損害的影響［12-13］。目前，國內外尚缺乏不同TyG軌跡與新發CVD關系的研究。開灤研究（臨床試驗注冊號：ChiCTRTNRC-11001489）是一項始于2006年，現在仍在進行的基于功能社區人群心血管及相關疾病危險因素的調查及干預的大型前瞻性隊列研究［14］。除收集觀察對象TG及FBG的數據外，每年對觀察對象的CVD發病情況進行隨訪，這為未來探究TyG縱向軌跡與CVD發病關系提供了機會。

1 對象與方法

1.1 研究對象 自2006年起，由開灤總醫院及所屬10家醫院對開灤集團在職及離退休職工進行了第1次健康體檢，此后每2年進行一次健康體檢，除包括常規的隨訪項目外，通過醫保信息系統收集觀察對象每年CVD發生的情況。本研究依托開灤研究，將連續參加2006、2008、2010年度3次健康體檢者作為研究對象，對研究對象進行隨訪并收集CVD數據資料。本研究遵照赫爾辛基宣言，并通過開灤總醫院倫理委員會（倫理審批編號：2021004）審批。

1.1.1 納入標準 （1）參加并完成2006年度、2008年度、2010年度開灤研究健康體檢者；（2）3次健康體檢TG、血糖值資料均完整者；（3）同意參加本研究并簽署知情同意書者。

1.1.2 排除標準 （1）2010年度健康體檢時既往存在惡性腫瘤、心血管疾病病史者；（2）體質指數（BMI）＞45 kg/m2者。

1.2 資料收集

1.2.1 一般資料收集 流行病學調查內容及人體測量學指標詳情見本課題組前期研究［15］。BMI=體質量（kg）/身高2（m2）。

1.2.2 生化指標檢測 受檢者空腹8 h后，于體檢當日7：00～9：00抽取肘靜脈血5 ml，統一用日立7600自動生化分析儀進行生化指標檢測。生化指標包括：血清TG、FBG、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、尿酸（Uric acid，UA）及超敏C反應蛋白（high sensitive C-reactive protein，hs-CRP）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）。TyG=Ln〔TG （mg/dl）× FBG（mg/dl）/2〕。

1.3 新發CVD定義及隨訪 以2010年度健康體檢時點為隨訪起點，以發生CVD為隨訪終點，CVD包括腦卒中和心肌梗死，腦卒中包括出血性腦卒中和缺血性腦卒中，診斷標準采用2018版診斷指南［16-18］；發生2次及以上終點事件（CVD）者以首次發生事件的時間和事件為結局，未發生CVD事件者隨訪截止時間為死亡時間或末次隨訪時間（2017-12-31），每年由經過培訓的醫務人員查閱研究對象醫保信息并記錄終點事件的情況，所有診斷由專業醫師根據住院病歷進行確認。

1.4 相關定義 高血壓：收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mm Hg或收縮壓＜140 mm Hg和舒張壓＜90 mm Hg但存在已經明確診斷的高血壓或正在服用降壓藥物［19］。糖尿?。篎BG≥7.0 mmol/L或FBG＜7.0 mmol/L但存在已經明確診斷的糖尿病或正在使用降糖藥物［20］。吸煙定義為近一年平均每天至少吸一支煙；飲酒定義為近一年平均每日飲酒（酒精含量≥50%）100 ml，持續至少1年以上；體育鍛煉定義為每周鍛煉≥3次，每次持續時間≥30 min。

1.5 統計學方法 采用SAS 9.4統計軟件進行數據分析。正態分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；偏態分布的計量資料采用M（Q25，Q75）表示，組間比較采用K-W秩和檢驗。計數資料采用相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。采用SAS Proc Traj 程序建立研究對象TyG的軌跡模型并分組［20-22］，根據貝葉斯信息準則（BIC）及分組后的平均概率（AvePP）來選擇最佳軌跡模型和評估軌跡的擬合程度，保證每組所占比例在5%以上，最終得出 4組 TyG軌跡：低-穩定組、中低-穩定組、中高-穩定組和高-穩定組。采用Kaplan-Meier法計算不同分組終點事件的累積發病率，并用Log-rank檢驗比較各組CVD累積發病率的差異，采用Cox比例風險回歸模型進一步分析4組研究對象對CVD發病的風險比（HR）和95%可信區間（CI）。為進一步探究不同病種間是否存在差異，單獨對急性心肌梗死、腦卒中累積發病率進行Cox比例風險回歸模型分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4組研究對象基線情況比較 參加2006年度、2008年度、2010年度健康體檢的觀察對象共57 926例，3次健康體檢TG、血糖值均完整的研究對象共56 769例，排除惡性腫瘤病史者378例，排除2010年度健康體檢時存在CVD者2 092例，排除BMI高于45 kg/m2者41例。最終納入統計分析的觀察對象共54 258例。觀察對象平均年齡（53.2±12.0）歲，其中男性41 382例，占比76.27%。使用SAS Proc Traj程序確定了4組不同的TyG軌跡（見圖1）：低-穩定組13 150例（7.98≤TyG≤8.08，24.24%），中低-穩定組28 488例（8.60≤TyG≤8.64，52.50%），中高-穩定組10 808例（9.30≤TyG≤9.31，19.92%），高-穩定組1 812例（10.04≤TyG≤10.27，3.34%）。4組研究對象年齡、性別、BMI、心率、TyG2006、TyG2008 、TyG2010、HDL-C、LDL-C、UA、hs-CRP、TG、FBG、ALT、吸煙、飲酒、體育鍛煉、高血壓、糖尿病、服用降脂藥物比例比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 不同TyG縱向軌跡組研究對象基線情況比較Table 1 Comparison of basic characteristics of participants in different TyG index trajectory groups

圖1 觀察對象TyG縱向軌跡圖Figure 1 Longitudinal trajectories of TyG index in participants

2.2 4組CVD累積發病率比較 本研究研究對象隨訪（6.73±1.12）年，共發生CVD 2 267例，其中急性心肌梗死499例，腦卒中1 800例。4組CVD累積發病率比較，差異有統計學意義（χ2=187.98，P＜0.05）。見圖2。

圖2 不同TyG縱向軌跡組患者CVD累積發病率比較Figure 2 Comparison of cumulative incidence of CVD in different TyG index trajectory groups

2.3 不同TyG縱向軌跡組對發生CVD影響的多因素Cox回歸分析 分別以是否發生CVD（賦值：否=0，是=1）、心肌梗死（賦值：否=0，是=1）、腦卒中（賦值：否=0，是=1）、缺血性腦卒中（賦值：否=0，是=1）、出血性腦卒中（賦值：否=0，是=1）為因變量，以不同TyG縱向軌跡組（賦值：低-穩定組=1，中低-穩定組=2，中高-穩定組=3，高-穩定組=4）、年齡（賦值：實測值）、性別（賦值：男=1，女=0）、BMI（賦值：實測值）、心率（賦值：實測值）、HDL-C（賦值：實測值）、LDL-C（賦值：實測值）、UA（賦值：實測值）、hs-CRP（賦值：實測值）、高血壓（賦值：有=1，無=0）、糖尿?。ㄙx值：有=1，無=0）、吸煙（賦值：有=1，無=0）、飲酒（賦值：有=1，無=0）、體育鍛煉（賦值：有=1，無=0）、服用降脂藥物情況（賦值：有=1，無=0）為自變量，校正年齡、性別、BMI、心率、HDL-C、LDL-C、UA、hs-CRP、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、體育鍛煉、服用降脂藥物情況后，進行多因素Cox比例風險回歸模型分析，結果顯示：與低-穩定組相比，各組發生CVD的HR（95%CI）分別是1.29（1.14，1.46）、1.40（1.20，1.63）、1.76（1.41，2.20）；發生心肌梗死的HR（95%CI）分別是 1.48（1.10，1.98）、1.91（1.36，2.69）、2.03（1.22，3.36）；發生腦卒中的HR（95%CI）分別是1.23（1.07，1.42）、1.27（1.07，1.50）、1.63（1.27，2.08）；發生缺血性腦卒中的HR（95%CI）分別是1.25（1.08，1.45）、1.35（1.12，1.60）、1.77（1.37，2.30）；發生出血性腦卒中HR（95%CI）分別是1.17（0.83，1.65）、0.98（0.63，1.52）、1.14（0.58，2.23）。

進一步校正2010年度TyG后，結果顯示：與低-穩定組相比，各組發生CVD的HR（95%CI）分別是1.25（1.09，1.44）、1.31（1.08，1.59）、1.57（1.16，2.13）；發生心肌梗死的HR（95%CI）分別是1.47（1.07，2.02）、1.89（1.24，2.89）、1.99（1.02，3.90）；發生腦卒中的HR（95%CI）分別是1.19（1.03，1.39）、1.18（0.96，1.46）、1.44（1.03，2.02）；發生缺血性腦卒中的HR（95%CI）分別是1.19（1.02，1.41）、1.21（0.97，1.52）、1.50（1.05，2.14）；發生出血性腦卒中的HR（95%CI）分別是1.25（0.86，1.84）、1.13（0.64，1.98）、1.46（0.59，3.61）。見表2。

表2 不同TyG縱向軌跡組對CVD影響的多因素Cox回歸分析Table 2 Multivariate Cox regression analysis of the effect of different TyG index trajectory groups on CVD

（續表2）

3 討論

本研究的重要發現是TyG縱向軌跡水平升高是新發CVD發病的危險因素，且獨立于基線TyG水平。本研究首次采用TyG重復測量值計算的TyG縱向軌跡來評估新發CVD的風險，與僅考慮單次測量的TyG相比更能全面準確地反應長期TyG變化對新發CVD的影響。

本研究發現TyG縱向軌跡水平是新發CVD的獨立危險因素。在校正年齡、性別等混雜因素后，與低-穩定組相比，TyG中低-穩定組、中高-穩定組、高-穩定組發生CVD的發病風險分別增加了29%、40%、76%。將2010年度基線TyG帶入多因素Cox比例風險模型后發現，與低-穩定組相比，TyG中低-穩定組、中高-穩定組、高-穩定組發生CVD的發病風險分別增加了25%、31%、57%。這提示TyG縱向軌跡對新發CVD的影響強于基線TyG水平，因此TyG縱向軌跡對新發CVD風險的預測價值更高。

與以往的研究得到了類似的結論。LI等［23］通過對中國6 078例60歲以上的老年人采用隊列研究的方法分析后發現，在校正各混雜因素后，與第一分位組相比，第三、四分位組CVD的發病風險分別是1.33 〔95%CI（1.05，1.68）〕、1.72〔95%CI（1.37，2.16）〕。 該研究選取60歲以上的老年人作為研究對象，本就是CVD的高發人群，可能會存在選擇偏倚。據《中國心血管報告2018》報道，我國青、中年人群CVD患病人數也正在逐年增加，因此更需要覆蓋青、中、老三個年齡段的大型研究加以證明［2］。同樣的，SANCHEZINIGO等［10］通過VMCUN隊列研究分析 5 014例高加索人也發現TyG是CVD發病的危險因素，且對心血管疾病有較強的預測作用。因此，TyG可作為評估CVD發病風險的重要參考指標之一。

雖然本研究發現了TyG縱向軌跡是CVD發病的獨立危險因素，但是TyG縱向軌跡對于CVD各病種的影響卻不盡相同。本研究發現TyG縱向軌跡對于急性心肌梗死的影響高于對腦卒中的影響，腦卒中發病風險的增加主要是由于缺血性腦卒中的發病風險造成，而與出血性卒中的發病無關。這可能是因為IR與血管內皮功能障礙密切相關［24-25］。內皮功能障礙可通過IR導致動脈粥樣硬化和缺血性腦卒中等疾病的發生［26］。在血管內皮損傷期間，心臟利用能量底物的代謝穩定性可能會因IR而受到損害，以致產生脂毒性［27］。

隨著生活水平的提高和生活方式的改變，中國人群血脂異常及糖尿病的患病率逐漸升高。據統計我國血脂異常的患病率分別由2002年的18.6%上升至2012年40.4%，糖尿病的患病率則由4.5%上升至10.4%，呈現出國民糖脂代謝異常普遍暴露及患病率顯著增加的狀態［20，28-29］。在防控工作方面，血脂異常及高血糖的控制率要明顯低于西方發達國家水平，我國血脂異常的防治工作更加落后，對于CVD的防控不容樂觀［30］。

本研究仍存在以下幾點缺陷：首先，雖然盡可能地校正了所有的混雜因素，但環境變化等因素由于研究設計的限制未能收集。其次，生活方式（吸煙、飲酒）及服用降脂藥物的數據資料是根據研究對象自我報告收集，存在回憶偏倚的可能。最后，未測量研究對象的IR水平〔如胰島素抵抗指數（HOMA指數）〕，因此無法比較TyG和HOMA指數對于CVD發病風險影響的區別。未來研究需要進一步比較TyG和HOMA指數對CVD發病風險的預測作用。

本研究在通過對開灤研究的觀察對象進行長達6.73年的隨訪后，發現TyG縱向軌跡是新發CVD的獨立危險因素。與HOMA等指標相比，TyG在臨床實踐中易于測量、計算簡便，更為適用于實際工作，因此，關注TyG的長期變化可能有助于CVD的預防。

作者貢獻：曹志偉、劉倩、吳云濤負責文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，撰寫論文，進行英文修訂；曹志偉、劉倩、李靜、張靜、紀美玲、劉立偉、宋明珠、孫俊艷負責數據收集；曹志偉、劉倩、李靜、張靜負責數據整理；曹志偉、劉倩、宋明珠、孫俊艷負責統計學處理；曹志偉、劉倩、李靜、張靜、紀美玲、劉立偉、吳云濤負責結果的分析與解釋；曹志偉、劉倩、李靜、張靜、紀美玲、劉立偉、宋明珠、孫俊艷、吳云濤負責論文的修訂；曹志偉、李靜、張靜、紀美玲、劉立偉、吳云濤負責文章的質量控制及審校；曹志偉、吳云濤對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。