痛風性關節炎肌骨超聲表現與血清DKK1、RANKL、尿酸水平的關系

曾卓華，賀 丹，龍 濱，吳 楊，劉軍慧

1)成都醫學院第二附屬醫院·核工業四一六醫院超聲醫學科 成都 610051 2)成都醫學院第二附屬醫院·核工業四一六醫院腫瘤科 成都 610051 3)西部戰區空軍醫院超聲特診科 成都 610021 4)成都醫學院第二附屬醫院·核工業四一六醫院泌尿外科 成都 610051 5)成都醫學院第二附屬醫院·核工業四一六醫院血液風濕科 成都 610051

痛風性關節炎是一種因體內嘌呤代謝紊亂和尿酸鹽沉積引起的以關節疼痛為主要表現的炎癥性疾病，其發病主要與遺傳、飲食、環境等因素有關[1]。隨著人們物質生活水平的提高以及生活節奏的加快，痛風性關節炎發病率逐年上升，且中青年發病人數不斷增加。我國痛風性關節炎患病率為0.34%～2.84%[2]。長期痛風不僅會破壞關節，還可能并發腎臟病變，增加高脂血癥、2型糖尿病以及心腦血管疾病的發病風險[3]，故臨床上痛風性關節炎的早診斷和早治療尤為重要。肌骨超聲作為一種新興的超聲檢查技術，在疾病診斷中具有良好的應用價值[4]。肌骨超聲檢查可清晰顯示關節腔、關節軟骨、關節滑膜、滑囊等形態，還可直觀探測組織內血流情況，被越來越多地用于評估痛風性關節炎患者疾病嚴重程度[5]。多項研究[6-7]表明，WNT信號通路在骨形成過程中發揮重要作用，并與骨質疏松癥、關節炎等多種疾病有關。Dickkopf-1(DKK1)是WNT信號通路的抑制因子，可與WNT蛋白競爭結合低密度脂蛋白受體，抑制WNT蛋白活性，或通過間接結合低密度脂蛋白受體，阻斷WNT信號通路[8]。核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL)為破骨細胞前體分化和成熟的啟動因子，其與受體RANK相互作用，是破骨細胞生成的基本信號[9]。本研究通過檢測痛風性關節炎患者血清DKK1、RANKL、尿酸(uric acid,UA)水平，分析痛風性關節炎患者肌骨超聲表現與血清DKK1、RANKL、UA水平的相關關系，旨在為痛風性關節炎的病情評估及治療提供科學依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象選擇2017年1月至2020年1月成都醫學院第二附屬醫院·核工業四一六醫院收治的痛風性關節炎患者125例，其中男99例，女26例，年齡24～68(43.2±8.1)歲。納入標準：①符合痛風性關節炎診斷標準[10]。②患者可配合接受肌骨超聲檢查。③患者自愿參與本次研究，且簽署書面知情同意書。排除標準：①合并無癥狀高尿酸血癥。②類風濕性關節炎、骨關節炎、創傷性關節炎等疾病。③嚴重心、肝、腎以及腦血管疾病。④嚴重精神疾病。⑤妊娠或哺乳期女性。根據患者關節炎癥狀和病史分為急性組65例(既往無痛風性關節炎癥狀，突然發作)和間歇期組60例(近3個月內出現過痛風性關節炎癥狀)。另選取同期于成都醫學院第二附屬醫院·核工業四一六醫院體檢的50例健康人作為對照。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 肌骨超聲檢查使用日立HI VISION Preirus(探頭頻率5～13 Hz)彩色多普勒超聲診斷儀進行檢查。調整超聲診斷儀模式為肌骨超聲模式，檢查前避免進行劇烈運動，按肌骨超聲標準操作[11]檢查患者雙側膝關節、雙側踝關節、雙側第一跖趾關節。病變關節均由同一名超聲醫師進行檢查和判別。觀察滑膜炎、雙軌征、痛風石、骨侵蝕、關節內高回聲點、韌帶內高回聲點情況，并對滑膜病損(0～2分)、滑膜內血流信號(0～3分)、骨侵蝕(0～3分)以及關節囊物質沉積(0～3分)進行評分[12]，4項之和為綜合得分。

1.3 血清DKK1、RANKL、UA水平檢測抽取受檢者空腹肘靜脈血3 mL，4 ℃、3 000 r/min離心5 min；采用ELISA法(試劑盒購自上海遠慕生物科技有限公司)檢測血清DKK1、RANKL水平，采用全自動生化分析儀及其配套試劑盒(日立7600-010型)檢測UA水平。

1.4 統計學處理應用SPSS 22.0進行分析。3組患者性別和高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥發生情況，以及急性組和間歇期組肌骨超聲特征等比較進行χ2檢驗、校正χ2檢驗或精確概率法；3組患者年齡、超聲綜合評分、血清DKK1、RANKL、UA水平等比較行單因素方差分析和SNK-q檢驗；采用Pearson相關分析評價痛風性關節炎患者肌骨超聲綜合評分與血清DKK1、RANKL、UA水平的相關性；采用ROC曲線分析肌骨超聲綜合評分聯合血清DKK1、RANKL、UA水平對痛風性關節炎活動期的診斷效能，并計算曲線下面積(area under curve,AUC)，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 各組對象一般資料比較見表1。各組對象性別、年齡和高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥發生情況比較，差異無統計學意義。

表1 各組一般資料比較

2.2 痛風性關節炎肌骨超聲結果見表2。急性組患者關節內可見滑膜增生、雙軌征，幾乎不見痛風石或骨侵蝕；間歇期組患者關節內可見痛風石或骨侵蝕。間歇期組患者滑膜炎檢出率低于急性組，痛風石、骨侵蝕檢出率以及超聲綜合評分高于急性組。

表2 急性組和間歇期組肌骨超聲結果比較 例(%)

2.3 各組血清DKK1、RANKL、UA水平比較見表3。

表3 各組血清DKK1、RANKL、UA水平比較

2.4 痛風性關節炎肌骨超聲綜合評分與血清DKK1、RANKL、UA水平的相關性分析超聲綜合評分與血清DKK1、RANKL、UA水平均呈正相關(r=0.587、0.682和0.418，P均<0.001)。

2.5 肌骨超聲綜合評分聯合血清DKK1、RANKL、UA水平對痛風性關節炎活動期的診斷效能見圖1和表4。以痛風性關節炎活動期為狀態變量(急性期=0，間歇期=1)，以肌骨超聲綜合評分以及血清DKK1、RANKL、UA為檢驗變量，繪制ROC曲線，結果顯示，肌骨超聲綜合評分聯合血清DKK1、RANKL、UA診斷的AUC為0.911(95%CI：0.856～0.966)，敏感度為90.000%，特異度為87.692%。

圖1 肌骨超聲綜合評分聯合血清DKK1、RANKL、UA診斷痛風性關節炎活動期的ROC曲線

表4 肌骨超聲綜合評分聯合血清DKK1、RANKL、UA對痛風性關節炎活動期的診斷效能

3 討論

近年來，痛風性關節炎發病率不斷升高，且發病逐漸趨向年輕化[13]。因尿酸鹽在關節組織內積累發病，痛風性關節炎早期難以精確診斷，而發展至慢性期治療困難[14]。結合臨床癥狀經關節腔穿刺是目前診斷痛風性關節炎的重要方法，但該操作具有一定的創傷性，難以廣泛應用[15]。超聲檢查是一項無創、便捷、可重復操作的技術，在痛風性關節炎早期診斷中具有重要的作用[16]。肌骨超聲主要借助線陣探頭對痛風性關節炎患者的雙側膝關節、雙側踝關節、雙側第一跖趾關節等進行檢查，可清晰顯示關節軟組織部位病變情況以及關節腔形態，同時還能夠反映滑膜增生和炎癥部位血流情況，可為痛風性關節炎診斷和治療提供指導[17]。本研究結果顯示，間歇期組滑膜炎檢出率低于急性組，痛風石、骨侵蝕檢出率以及超聲綜合評分高于急性組，表明不同時期痛風性關節炎患者具有不同的肌骨超聲特征性表現。在肌骨超聲圖像中，急性組患者以滑膜炎為主，因尿酸鹽沉積于低回聲軟骨表面使其回聲明顯增強，繼而呈現高回聲不規則條狀帶影，并與軟骨下方骨皮質強回聲形成雙軌征。間歇期組患者可發現關節周圍明顯存在不均勻物質，肌骨超聲圖像體現為痛風石沉積，有骨侵蝕的出現。倪然等[18]的報道也表明，急性痛風性關節炎多表現為滑膜炎，間歇期痛風性關節炎雙軌征發生率最高，且形成明顯的痛風石。

DKK1是WNT信號通路的拮抗劑，可調控成骨細胞分化，增強破骨細胞活性，從而介導骨基質降解和骨質破壞[19]。DKK1被認為是炎癥性關節炎骨重塑的主要調節因子[20]。RANKL是破骨形成的重要因子，可參與炎癥性關節炎病理過程[21]。UA是嘌呤代謝的最終產物，高尿酸血癥可能導致痛風、腎病和尿路結石等[22]。本研究結果顯示，間歇期組患者血清DKK1、RANKL、UA水平高于急性組和對照組，表明痛風性關節炎患者血清DKK1、RANKL、UA水平隨著病情進展而升高。具體分析：痛風性關節炎急性發作時，體內腎上腺皮質激素分泌增加，從而促進血UA排泄，導致其水平下降，但其遠端關節組織內血流較緩，使得尿酸鹽濃度仍較高。而在痛風性關節炎患者病情發展變化過程中，血UA水平升高和尿酸鹽不斷沉積于骨組織中，導致破骨細胞活力顯著增強，進一步加重關節骨質破壞，最終導致血清DKK1、RANKL水平升高。Zou等[23]報道也發現痛風性關節炎患者血清DKK1、RANKL水平顯著升高。進一步分析可知，痛風性關節炎患者肌骨超聲綜合評分與血清DKK1、RANKL、UA水平均呈正相關。以上結果提示通過檢測血清DKK1、RANKL、UA水平能夠反映不同時期痛風性關節炎患者骨質破壞的變化情況。本研究結果亦表明肌骨超聲綜合評分聯合血清DKK1、RANKL、UA診斷痛風性關節炎活動期的價值較高。本研究為小樣本量研究，還需收集更多樣本量和進行前瞻性研究。

綜上所述，不同時期痛風性關節炎患者肌骨超聲表現存在差異，且其肌骨超聲表現與血清DKK1、RANKL、UA水平有關，肌骨超聲聯合血清DKK1、RANKL、UA檢測對不同時期痛風性關節炎具有較高的診斷價值。