基于FAERS數據庫的托伐普坦不良事件信號挖掘與分析

陳亞昆 周鵬翔 孫瑞芳 趙榮生

中圖分類號 R969.3;R972 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）03-0352-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.03.16

摘 要 目的 基于美國FDA不良事件報告系統（FAERS）數據庫挖掘托伐普坦的藥品不良事件（ADE）信號，為臨床安全用藥提供參考。方法 收集FAERS數據庫2004年第一季度至2020年第三季度的托伐普坦ADE數據，利用比例失衡法中的報告比值比（ROR）法和比例報告比值（PRR）法進行數據挖掘。結果 共獲得目標藥物托伐普坦ADE報告4 744例，涉及1 279個ADE，上報的國家以美國、日本等為主。共挖掘出托伐普坦ADE信號199個，涉及21個系統器官分類（SOC），主要集中在各類檢查（n=56）、肝膽系統疾?。╪=17）、腎臟及泌尿系統疾?。╪=14）等，其中未在我國現有藥品說明書中提及的信號有80個，包括腎小球濾過率降低、位置性眩暈、腎囊腫破裂、腎囊腫感染、肺惡性腫瘤等。結論 使用托伐普坦治療前應做好患者的用藥評估，特別應重視有心力衰竭、肝功能不全、腎功能不全等基礎疾病的患者;治療期間應密切監測患者肝功能、腎功能指標，如發生ADE或疾病進展，應及時采取干預措施，避免因ADE導致的相關損傷和疾病惡化。

關鍵詞 托伐普坦;藥品不良事件;FAERS數據庫;比例失衡法;信號挖掘

Signal mining and analysis of adverse drug events for tolvaptan based on FAERS database

CHEN Yakun1，2，3，ZHOU Pengxiang1，SUN Ruifang3，ZHAO Rongsheng1，2（1. Dept. of Pharmacy， Peking University Third Hospital， Beijing 100191，China;2. Dept. of Pharmacy Administration and Clinical Pharmacy，School of Pharmaceutical Sciences，Peking University，Beijing 100191， China;3. Dept. of Pharmacy， Civil Aviation General Hospital， Beijing 100123， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE To mine the signals of adverse drug events （ADE） for tolvaptan based on FAERS database， and to provide reference for safe use of drugs in clinic. METHODS The data of tolvaptan-induced ADE were collected from FAERS database during the first quarter of 2004 to the third quarter of 2020; the reporting odds ratio （ROR） method and the proportional reporting ratio（PRR） method of disproportional method were used for data mining. RESULTS A total of 4 744 ADE reports of the target drug tolvaptan were extracted， involving 1 279 ADEs. The reporting countries were mainly the United States and Japan， etc. A total of 199 ADE signals were obtained， involving 21 system organ classes（SOCs）， which mainly focused on various examinations （n=56）， hepatobiliary disorders（n=17）， renal and urinary disorders（n=14）， etc. Among them， 80 signals were not mentioned in existing instructions for tolvaptan in China， such as decreased glomerular filtration rate， positional vertigo， rupture of renal cyst， renal cyst infection， pulmonary malignant tumor. CONCLUSIONS Before using tolvaptan， drug evaluation should be performed well， especially the patients with basic diseases such as heart failure， liver insufficiency and renal insufficiency. During treatment， the indexes of liver function and renal function should be closely monitored; timely intervention measures should be taken to avoid related injury and disease deterioration caused by ADE when ADE or disease progression occurs.

KEYWORDS? ?tolvaptan; adverse drug event; FAERS database; disproportional method; signal mining

托伐普坦為選擇性精氨酸血管加壓素（arginine? ? vasopressin，AVP）V2受體拮抗劑，可競爭性阻斷精氨酸血管加壓素與腎單位遠端集合管主細胞V2受體，阻斷腎臟對水的重吸收，使尿液中無電解質成分的游離水排出增多，從而使血漿中鈉離子濃度升高且不影響鉀、鎂離子排泄[1-3]。2009年5月，美國FDA批準該藥用于治療高容量性或正常容量性低鈉血癥，包括心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌異常綜合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH）。2011年9月，托伐普坦經國家食品藥品監督管理總局批準在中國上市;2017年9月，其被批準增加心力衰竭所引起的體液潴留的適應證。美國、日本、加拿大等國的藥品監督管理部門還批準托伐普坦用于治療常染色體顯性遺傳性多囊腎?。╝utosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）[4-7]。由托伐普坦的藥品說明書可見，其常見不良反應（adverse drug reaction，ADR）輕微，主要表現為口干、多尿、便秘、高鈉血癥、尿頻等[3-4]。2013年4月，美國FDA 發布警告稱，托伐普坦存在嚴重、可能致命的肝損傷風險，且有潛在肝臟疾病的患者不應服用該藥[8-9]，并在其藥品說明書中增加了肝毒性和快速糾正低鈉血癥可引起滲透性脫髓鞘作用的警示語。反觀我國已上市托伐普坦的藥品說明書批準其可用于肝硬化患者，而現有的安全性數據主要來源于上市前的相關臨床試驗數據。藥品在臨床使用過程中可能出現藥品說明書未提及的ADR甚至嚴重ADR，需要不斷通過ADR監測系統和真實世界數據進一步收集、獲取。

美國FDA不良事件報告系統（FDA adverse event? reporting system，FAERS）是一種收集自發呈報藥物不良事件（adverse drug event，ADE）信息的數據庫。自發呈報系統具有監測范圍廣且不受時間、空間限制的特點，能夠及早地發現ADE信號。FARES因其數據量大、數據信息多樣且免費對外公開，常被用于藥物ADE挖掘[10]。本研究通過對FAERS數據庫收集的有關托伐普坦的ADE數據進行分析，挖掘托伐普坦的可疑ADE信號，為其臨床安全用藥提供參考。

1 數據與方法

1.1 數據來源

本研究所用數據來源于美國FAERS數據庫，其數據來源于患者或衛生健康系統人員自發呈報。本研究收集FAERS數據庫中2004年第一季度至2020年第三季度共67個季度的ADE數據，導入自建數據庫，收集的內容包括個人信息記錄、ADE記錄、藥物使用記錄、治療結果記錄、報告來源等。

1.2 數據清理

以托伐普坦通用名“tolvaptan”為目標藥物檢索詞進行檢索，結合FAERS數據庫說明文件，去除個人信息記錄中重復上報的ADE數據，僅保留最新記錄。

本研究利用《監管活動醫學詞典》（Medical Dictio- nary for Regularly Activities，MedDRA）中藥物ADR術語集的系統器官分類（system organ class，SOC）和首選語（preferred terms，PT）對ADE進行分類和描述;采用MedDRA 24.0軟件對不良事件的PT、SOC進行中英文映射[11]。

1.3 數據挖掘方法

本研究中，信號挖掘采用比例失衡法中的報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和比例報告比值（proportional reporting ratio，PRR）法。這兩種方法通過比較目標藥物的目標ADE發生比例和其他全部藥物的目標ADE發生比例，該比例若大于設置的閾值則稱為失衡，提示生成潛在的ADE信號。兩種研究方法均基于比例失衡法四格表（表1）。根據公式計算出ROR值、PRR值及相應的95%置信區間（95%CI）[12-14]，并根據設置的閾值對信號進行篩選。ROR法和PRR法的計算公式及閾值見表2。

由表2可知，ROR法信號生成標準為：報告數（a）≥3，且ROR值的95%CI下限>1則提示生成信號;PRR法信號生成標準為：報告數（a）≥3，且PRR值的95%CI下限>1則提示生成信號[14-15]。95%CI的下限越大，表示信號越強，即目標藥物與目標ADE之間的聯系越強。兩種方法具有較高的可信度和靈敏度，聯合使用可降低假陽性信號的數量[12]。

1.4 統計學方法

本研究的統計分析采用SPSS 20.0軟件和Microsoft Excel 2016軟件。

2 結果

2.1 目標藥物ADE報告基本情況

經過數據清洗，共檢索到93 732 366例藥物ADE報告，其中目標藥物托伐普坦報告4 744例，共涉及1 279個ADE。報告數據來源于32個國家，其中上報數量排名前5位的依次是美國、日本、德國、加拿大、英國，合計占比92.71%;中國僅上報36例。在性別構成方面，男性（2 012例）略高于女性（1 965例）;中位年齡為62歲，而18～65歲患者占34.72%。托伐普坦相關ADE報告基本信息見表3。

2.2 各SOC的ADE報告及挖掘信號情況

采用ROR法、PRR法，根據設置的閾值為篩選條件，逐一進行信號檢測，得到以托伐普坦為目標藥物的ADE信號235個，二次篩選排除產品問題、各類損傷、中毒及操作并發癥、各種手術及醫療操作等與藥物治療無關的信號36個，最終得到199個信號，涉及21個SOC。研究結果顯示，按SOC報告數排序前幾位的依次是各類檢查，肝膽系統疾病，呼吸系統、胸及縱隔疾病，腎臟及泌尿系統疾病。其中SOC“各類檢查”項信號最多，共涉及56個信號（占28.14%，56/199），主要為血肌酐升高（141個，占11.02%，均為占1 279例ADE報告的比例，下同）、血鈉降低（131個，占10.24%）、丙氨酸轉氨酶升高（130個，占10.16%）、天門冬氨酸轉氨酶升高（118個，占9.23%）、血鈉升高（92個，占7.19%）。與我國已上市托伐普坦的說明書進行對照，有80個ADE信號（占40.20%，80/199）在現有藥品說明書中未被提及。其中SOC良性、惡性及性質不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀），耳及迷路類疾病項下的ADE信號均為新信號;其余未提及的信號主要集中在呼吸系統、胸及縱隔疾病，肝膽系統疾病，腎臟及泌尿系統疾病及各類檢查，詳見表4。表4中排名前10位的各SOC項下報告數排前5位的ADE和信號分析結果詳見表5。

2.3 ADE報告及其信號情況

對以托伐普坦為目標藥物的ADE信號進行篩查，共檢測出199個ADE信號，ROR法和PRR法篩選結果具有較高的一致性。對信號發生頻次進行分析（表6），排序前20位的SOC中各類檢查（n=7）的信號數最多，主要包括血肌酐升高、轉氨酶升高、血鈉升高、腎小球濾過率降低等ADE;其次為腎臟及泌尿系統疾病、肝膽系統疾病、代謝及營養類疾病;其中有3個ADE在我國現有藥品說明書中未提及，其余與我國現有藥品說明書中常見ADE吻合。以ROR法為例對ADE信號強度進行分析（表7），信號強度排序前20位的SOC中各類檢查（n=6）的信號數最多，其次為腎臟及泌尿系統疾病、代謝及營養類疾病、肝膽系統疾病;其中9個ADE信號在我國現有藥品說明書中未提及，信號強度排名前4位的腎囊腫破裂、腎源性水腫、腎囊腫感染、腎臟囊腫出血均未在我國現有說明書中出現。

3 討論

本研究采用ROR法、PRR法對托伐普坦的ADE信號進行挖掘分析。兩種方法均為ADE信號挖掘的常用方法。為減少假陽性，本研究同時使用兩種方法進行計算和信號挖掘，以提高閾值。

3.1 常見ADE信號分析

本研究共挖掘出199個ADE信號，涉及21個SOC。發生頻次高且信號強的ADE包括肝功能和腎功能相關指標異常、高鈉血癥、尿頻、多尿、口渴、高尿酸血癥、血肌酐升高、滲透性脫髓鞘綜合征、轉氨酶升高等。上述結果與藥品說明書和以往文獻報道中提及的常見ADE一致，這主要與其藥理作用有關[6，16]，也證實了本研究的可信度。

3.2 需要特別關注的ADE信號

本研究結果提示，SOC中肝膽系統疾病、腎臟及泌尿系統疾病項下潛在ADE信號多，報告數和信號強度高。1項ADPKD患者使用托伐普坦的研究發現托伐普坦可引起不可逆的、致命的肝損傷[17]，分析其發生機制與膽汁酸分布的改變和該藥對線粒體呼吸的抑制有關[18]。為防止此類ADE的發生，患者應在開始服藥的2周內進行多次肝功能檢查，一旦發生提示肝損傷的癥狀（疲勞、厭食、上腹不適、小便顏色異常變深等）應考慮與ADE有關，此時應立即進行肝功能檢查，并進行相應干預，防止ADE的進一步惡化。在治療期間，為避免嚴重ADE的發生，臨床需密切關注患者的肝、腎功能和血鈉水平，特別是有肝臟基礎疾病的患者。托伐普坦的作用機制是與集合管上的V2受體結合并阻斷其活性，減少腎臟對水的重吸收，使尿液中水的排出增多，減輕體液潴留，但同時會使腎小球濾過率、尿酸清除率降低，導致血清肌酐、血尿酸水平升高，從而造成腎功能損傷或者惡化[19-20]?，F有研究結果對使用托伐普坦是否對患者腎功能產生影響存在爭議[19，21-22]，對于患有不同基礎疾病的患者，腎功能結局也存在差異，有待于進一步研究分析。在使用該藥的過程中，臨床應密切關注患者血清肌酐、血尿酸等腎功能指標，特別是對于長期服用托伐普坦的患者，建議定期對其進行腎功能檢查。

3.3 我國現有藥品說明書中未提及的ADE

本研究共挖掘出80個我國現有藥品說明書中未提及的潛在ADE，占比為40.20%，其中SOC良性、惡性及性質不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀），耳及迷路類疾病項下的ADE信號均為新信號。耳及迷路類疾病項下ADE“位置性眩暈”（a為4，ROR為10.31，95%CI下限為3.86），我國現有藥品說明書和既往的文獻研究中均未見相關報道，在臨床使用中需要加強關注。良性、惡性及性質不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀）項下共發現12個ADE信號，主要集中在肺部腫瘤和進展性腫瘤。目前尚無證據指向托伐普坦可導致肺部腫瘤和腫瘤惡化的發生;有研究表明托伐普坦可有效改善腫瘤患者病程中出現的電解質紊亂、低鈉血癥及SIADH，提高患者的生活質量和抗腫瘤治療的依從性，尤其是在小細胞肺癌患者中更為明顯[23-26]。因腫瘤患者疾病和用藥的復雜性，以及治療方案的多樣性，難以辨別是ADE還是疾病本身進展所造成的臨床癥狀，因此托伐普坦在腫瘤患者中使用的安全性還應更為系統地進行評價。

本研究中，腎囊腫破裂、腎源性水腫、腎囊腫感染、腎臟囊腫出血等ADE的發生率不高，但ADE信號強，與托伐普坦的相關性也比較強，但是這些ADE未在我國現有藥品說明書中提及。一些國家和地區批準托伐普坦可用于ADPKD患者 ，ADPKD是一種以腎囊腫的發展和生長為特征的慢性進行性疾病，隨著疾病發展會出現疼痛、腎功能異常、心腦血管并發癥以及肝臟和其他器官囊腫等癥狀，大多數 ADPKD患者最終會發展為終末期腎病并需要腎臟替代治療[7]?？紤]這些信號與ADPKD疾病本身及疾病進展的相關性強，建議臨床在使用托伐普坦過程中要密切關注患者腎功能指標和原發疾病進展情況;若發生腎功能惡化或上述ADE，應及時進行ADE的甄別并采取干預措施，保障患者用藥安全。

3.4 本研究的局限性

本研究仍存在一定的局限性：（1）本研究的數據來源于FARES自發呈報系統，數據庫大、覆蓋人群廣但數據完整性差，可能存在漏報現象;（2）因不能獲得使用托伐普坦但未發生ADE的患者數量，故而不能計算整體的ADE發生率;（3）ROR法、PRR法作為信號檢測工具，僅能體現目標藥物與ADE之間的聯系強度，無法直接說明兩者間的因果關系，具體還要結合文獻和臨床使用情況加以證明。

4 結論

本研究通過對FARES數據庫中已上報的托伐普坦ADE報告數據進行挖掘分析，總結分析了臨床使用過程中發生的各系統ADE信號。結果提示，在臨床應用時應對托伐普坦引起的肝膽系統疾?。ǜ螕p傷、肝功能不全）、腎臟及泌尿系統疾?。I功能不全、高尿酸血癥）、代謝及營養類疾?。ǜ哜c血癥）、各類神經系統疾?。ǜ涡阅X病、滲透性脫髓鞘綜合征）等發生率高且信號強的ADE給予重點關注。在使用托伐普坦前應做好用藥評估，使用中應密切監測上述指標以及原發疾病進展;如發生ADE或疾病進展，應及時進行干預，保障患者的用藥安全。

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（收稿日期：2021-10-11 修回日期：2021-12-14）

（編輯：劉明偉）

主管藥師，碩士研究生。研究方向：臨床藥學。電話：010- 85762244。E-mail：chenyakun_andy@sina.com

通信作者：主任藥師，教授，博士生導師，博士。研究方向：臨床藥學、循證藥學、臨床藥物治療評價。電話：010-82265810。E-mail：zhaorongsheng@bjmu.edu.cn