甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽的合成工藝和應用

吳靜航 陳臣舉 張春雷

上海師范大學化學與材料科學學院（上海 200234）

甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽（甲維鹽）是從發酵產品阿維菌素B1開始合成的一種新型半合成生物殺蟲劑。與傳統殺蟲劑相比，它的優勢在于高效、低毒、無公害且對環境友好。自1984年美國默克公司對阿維菌素4"-（α-L-齊墩果糖基)-α-L-齊墩果糖上的羥基進行衍生化研究，開發出了4"-脫氧-4-胺基阿維菌素Bla/Blb。1989年該公司又研制出4"-脫氧-4-N-甲氨基阿維菌素,并發現其對鱗翅目害蟲具有意想不到的殺蟲效果[1]。2000年，國內第1個甲維鹽原藥科研項目在山東京博農化科技股份有限公司立項，同時也開始將甲維鹽的生產由實驗室轉入工業化，成為國內第一條甲維鹽生產線。隨后，惠州市銀農科技股份有限公司、河北威遠生物化工有限公司、海利爾藥業集團股份有限公司等國內知名企業也相繼投產[2]。隨著國家對于含磷類農藥禁用力度的加大，生物農藥的重要性愈發凸顯。近年來對于甲維鹽合成工藝的優化與改進也取得了較大進展。

1 甲維鹽傳統合成路線

圖1為生產甲維鹽的原料阿維菌素的結構式[3]，其結構中的十六元環是殺蟲的活性中心。其分子中總共有3個羥基，分別為C4"，C5以及C7位，其中：C5—OH是該類化合物殺蟲活性的必需基團；C7—OH處于十六元大環中，空間位阻大，羥基不活潑，不易被改變，而C4"—OH和C5—OH較為活潑，可以進行結構修飾。

圖1 阿維菌素B1a結構式

圖2為甲維鹽結構式[4]。通過加入保護劑先對C5—OH進行結構保護，加入氧化劑組合將C4"—OH氧化成，經胺化反應得到，再加入還原劑得到含有保護基的產物；用脫保護劑脫去保護基，得到甲氨基阿維菌素；最后將甲氨基阿維菌素與苯甲酸成鹽制得甲維鹽。根據反應過程中路線差異及各反應階段使用試劑的不同，目前主要有兩種甲維鹽生產工藝路線。

圖2 甲維鹽結構式

1.1 苯酯-甲基硅氮烷法

以阿維菌素B1為原料，以二氯甲烷為反應溶劑，以氯甲酸烯丙酯作為保護劑保護C5—OH。使用二甲基亞砜、四甲基乙二胺、磷酸苯酯二酰氯作為氧化劑組合，將C4"—OH氧化為。在胺化還原步驟以醋酸異丙酯為溶劑，加入胺化試劑七甲基二硅氮烷以及胺化催化劑三氟乙酸鋅，將胺化為胺化反應結束后，以硼氫化鈉-乙醇還原體系對進行還原得到C4"—NHCH3。待上述反應完成后，在硼氫化鈉-乙醇體系中加入催化劑三苯基磷鈀，脫去C5位保護基團，最后與苯甲酸成鹽合成甲維鹽。

1.2 草酰氯-甲胺法

以叔丁基二甲基硅氮烷為保護劑，對阿維菌素B1分子結構上C5—OH進行硅化保護。以草酰氯、二甲基亞砜為氧化劑，在極低溫情況下，將OH氧化為加入甲胺甲醇溶液對進行胺化得到，然后在硼氫化鈉-乙醇體系中還原得到C4"—NHCH3，之后在室溫下在對甲苯磺酸中脫掉分子結構中的C5-保護基。最后與苯甲酸成鹽合成甲維鹽。

基于設備成本、反應條件、產品質量等因素，國內大部分廠家使用第一種方法生產甲維鹽。但該方法存在一些缺點：合成路線復雜，試劑成本較高，生產過程中會有大量副產物排放，對環境造成污染。對于上述問題，國內研究人員對于甲維鹽的合成工藝也進行了一些優化與創新。

2 技術進展

現階段對于甲維鹽合成工藝方面的技術進展主要包括制備中各步驟相關試劑的改進、工藝條件的優化以及新型生產裝置的發明。

王博等[5]合成并篩選出可以替代二甲基亞砜進行阿維菌素C4"—OH氧化步驟的含硫哌嗪試劑。將含有甲硫基的化合物與飽和含氮雜環化合物縮合得到含硫哌嗪衍生物，可用于Corey-Kim氧化反應。其縮合產物再經過雙氧水氧化得到亞砜基化合物，可以用于Swern氧化反應。將這兩類化合物用于甲維鹽生產工藝中的氧化反應，考察了氧化效果以及所制備衍生物的回收率。氧化反應的收率約為90%，與傳統方法收率持平。該類新型無異味氧化劑在完成阿維菌素C4"—OH氧化步驟時無臭味產生，反應結束后通過水洗、調節酸堿度可以實現氧化劑的回收，在高收率的同時達到了節約資源、減少排放、綠色環保的效果。

馬小慧等[6]在研究甲維鹽生產過程中影響氧化反應的各種因素中，發現溫度，氧化劑三氧化鉻、脫水劑苯氧磷酰二氯及縛酸劑三乙胺的用量對氧化產物含量有一定影響。取10 g阿維菌素溶于150 mL甲醇，在冰水浴的條件下加入保護劑氯甲酸烯丙酯，反應結束后加入1.5 mL氧化劑三氧化鉻、6.0 mL脫水劑苯氧磷酰二氯及3.6 mL縛酸劑三乙胺，在0℃下，得到的氧化產物質量分數最高達到90.36%。

田學芳[4]制備了一種用于合成甲氨基阿維菌素中間體亞胺化合物的催化劑。該催化劑包括主催化劑和助催化劑。主催化劑為鋁鹽和稀土金屬元素的氯化鹽，助催化劑為極性有機物。以4"-羰基-5-烯丙氧基羰基阿維菌素B1為原料、二氯甲烷為溶劑、甲胺甲醇溶液為胺化劑，加入催化量無水氯化鋁、氯化鑭以及乙腈。后經還原、脫保護步驟得到的甲氨基阿維菌素收率在90%以上。該催化劑組合可替代三氟乙酸鋅用于傳統胺化步驟，不再產生含氟“三廢”，解決了甲氨基阿維菌素生產中廢水氟超標問題。該方法在催化劑用量極少的情況下縮短了反應時間、提高了原料的轉化率和主產物的選擇性，同時降低了甲氨基阿維菌素的生產成本，具有推廣前景。

楊永軍[7]考察了影響胺化還原反應的因素，包括胺化劑和還原劑用量、反應溫度以及反應時間。采用正交試驗的方法確定了最佳工藝參數。在胺化過程中控制5位保護阿維菌素氧化物與胺化劑七甲基二硅氮烷的物質的量比為1.3∶1，胺化反應溫度為50～55℃，反應時間為3 h。胺化反應結束后加入適量乙醇以及與原料物質的量比為2.1的還原劑硼氫化鈉，設置反應溫度為5～10℃。優化后的工藝參數經試驗驗證，胺化還原反應轉化率平均值為81.56%，較工藝優化前轉化率水平提高了5.7%。該方法胺化試劑、還原試劑用量較少，同時反應條件溫和，降低成本且保證了收率，值得進一步研究。

喻艷超等[3]對甲維鹽合成路線進行了創新。通過加入復合氧化試劑先將阿維菌素結構中的C4"—OH和C5—OH直接同步氧化為亞胺化試劑選用七甲基二硅氮烷，通過調整胺化試劑的用量、胺化反應的時間、反應溫度、催化劑的用量等條件使亞胺化反應選擇性地發生在活性較高的；利用硼氫化鈉和乙醇體系同步還原上，得到所需亞胺中間體NCH3，得到甲氨基阿維菌素；最后與苯甲酸成鹽制得甲維鹽，收率在62%以上。作者開發了一條新的反應路線，該方法簡化了反應路線，無傳統工藝中保護和脫保護步驟，減少了副產物的生成，降低了成本及反應條件；但胺化過程中胺化及還原試劑用量較大，對環境負擔較重。另外，產品的收率有待提高。

李金明等[8]在單保護步驟中使用了2-硝基苯乙酰氯作為保護劑保護C5—OH，從而在脫保護中避免了使用昂貴的催化劑三苯基磷鈀，降低了生產成本。在甲維鹽的生產過程中溶劑都為無水二氯甲烷，全程沒有更換溶劑，且單保護-氧化-胺化-脫保護四步反應均在同一體系中完成，中間不需對產物進行后處理，提高了產品生產效率，降低了生產成本。該發明簡化了生產工藝，操作條件簡單，甲維鹽的收率在90%以上。2-硝基苯乙酰氯用于C5—OH保護步驟是一種確實可行、具有較強競爭性的優良工藝。

李慶山等[9]使用甲苯作為反應溶劑，發現干燥劑4A分子篩處理后，能夠有效地減少輔料使用量并提高反應轉化率。在保護步驟即對溶于甲苯的阿維菌素進行長時間的脫水處理，然后依次進行后序氧化、胺化還原、脫保護及成鹽步驟，與不經干燥處理的方法相比，甲維鹽收率提高了約13%，達到92.15%。

楊輝等[10]對甲維鹽的制備方式進行了優化。在將阿維菌素溶于甲苯后，加入催化量的鹽酸?？販?20～0℃，滴加乙烯基烷基醚，得到5位保護的阿維菌素溶液，加入二甲基亞砜和四甲基乙二胺降溫至-25～-10℃，再與二氯化磷酸苯酯反應得到5-O-保護-C4"-羰基-阿維菌素溶液，將得到的溶液和適量甲胺醇溶液混合，控制釜內溫度為-10～0℃，胺化為；在此溫度下加入適量乙醇并分批加入硼氫化鈉進行還原，得到5-O-保護-C4"-甲氨基-阿維菌素溶液；加入脫保護催化劑脫去保護基，最后與苯甲酸成鹽即得到甲維鹽。該方法可減少工藝設備及相應的廠房、管路、電器、儀表等設備設施，同時降低成本、縮短運作周期，制得的甲維鹽收率在85%以上，精品質量分數可達98%。該方法工藝和質量非常穩定，適合工業化生產。

張江波[11]對甲維鹽制備過程中的氧化步驟進行了創新。以阿維菌素為起始原料，經單保護、磺酸酯化、胺化、脫保護以及苯甲酸成鹽5步反應的過程中，全程使用相同的溶劑二氯甲烷，提高了產品生產效率。其中，選用烯丙氧基羰基氯作為保護劑保護C5—OH，再加入四甲基乙二胺，在-15℃加入對甲苯磺酰氯，升溫至25℃反應11 h將C4"位上羥基中的氫替換為磺?；?。用10%的磷酸水溶液將上述物料pH調整至6.51，加入適量甲胺甲醇溶液、縛酸劑吡啶、少量氨化催化劑環糊精以及4-二甲氨基吡啶，在35℃下反應4 h，胺化反應完成后通過硼氫化鈉-乙醇體系在3℃攪拌反應45 min，脫去C5-烯丙氧基酯基。最后加入苯甲酸成鹽得到甲維鹽，收率達到84%。該方案簡化了生產工藝、降低了生產成本、減少了副產物排放。此外，省去了將C4"—OH氧化成的步驟，從而避免因含硫雜質產生的惡臭和催化劑中毒狀況，在得到較高收率甲維鹽的情況下對環境更加友好，滿足了工業生產的需要。

姚明磊等[12]針對甲維鹽及其中間體生產過程中傳統反應釜等設備傳質傳熱差從而導致C4"位羰基化合物胺化及還原過程中反應時間長、副反應多、產品含量低以及不能連續生產等問題，提出了一種利用微通道反應器制備甲維鹽及其中間體的新方法。將原料C4"-表-4"-羰基-5-甲酸烯丙酯基阿維菌素B1與冰醋酸溶于二氯甲烷，形成均相溶液，再使均相溶液與甲胺甲醇溶液分別同時泵入微通道模塊化反應裝置中進行胺化反應。其中反應原料與冰醋酸、二氯甲烷、甲胺的物質的量比為1∶4∶30∶6。在反應器中控制胺化反應溫度為10℃、停留時間為15 s，胺化收率在93%以上。胺化反應結束后不經處理直接進行還原脫保護后得到甲氨基阿維菌素，并進一步制備甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽，轉化率和選擇性都明顯提高，收率達到94%。該方法使用微通道來進行甲維鹽的制備，生產效率及收率較傳統方式都得到了較大提高，可以實現甲維鹽連續化生產，提高產品質量，并顯著降低制備過程中的能耗，為未來甲維鹽的生產提供了新的方式。

3 甲維鹽的應用

甲維鹽對害蟲具有觸殺、胃毒作用。主要作用機制是干擾害蟲的神經生理活動，增強害蟲神經質如谷氨酸和γ-氨基丁酸的作用，其中γ-氨基丁酸對于節肢動物的神經傳導有抑制作用，使細胞功能喪失，擾亂神經傳導。害蟲幼蟲在接觸后馬上停止活動與進食，在2～4天后死亡。作為一種環境友好的低毒農藥，適用于茶葉、煙草、棉花等經濟作物和葉菜、瓜果類等蔬菜、果樹的蟲害防治，具有其他農藥無可比擬的活性，同時甲維鹽在常規劑量下對人、畜、作物影響較小，且在自然環境中易于降解，對環境友好。

甲維鹽的殺蟲譜較廣，對棉鈴蟲、甜菜夜蛾、灰翅夜蛾、煙草夜蛾等都有很好的毒殺作用，其中對于鱗翅目[13]、雙翅目以及螨類等表現最為優越。目前,國內已經獲批登記的甲維鹽加工劑型種類較多，包括乳油、微乳劑、水乳劑、微膠囊劑[14]和水分散粒劑等，應用較為廣泛。

與此同時，由于單獨使用甲維鹽成本較高，選擇將其與毒死稗[15]、氟蟲脲[16]、辛硫磷[17]、氯氰菊酯[18]等殺蟲劑復合使用，顯著拓展了其殺蟲譜，同時提高了殺蟲效果。不僅能夠替代大部分高毒殺蟲劑,而且降低了生產成本，具有較大的社會和經濟效益。

4 結語

甲維鹽作為一種高效、低毒、無殘留、無公害的生物農藥，具有廣闊的發展前景。隨著國家對于高毒農藥使用的限制程度加大，甲維鹽在未來將會占據更大的市場。同時，人們對綠色食品的呼聲日漸增高，甲維鹽將繼續占領殺蟲劑的主導地位，得到更廣泛的應用?，F階段，國內甲維鹽的生產方式依然存在合成路線復雜、試劑成本高以及后處理工藝復雜等缺點。未來，應開發更高效、廉價的試劑及催化劑以降低成本，同時改進反應裝置，提高反應效率，減少對環境的污染，加快甲維鹽新技術及新工藝的開發，從而實現大規模工業化生產。