雌激素對抑郁癥神經炎癥調節的作用機制研究進展

陳 倩綜述 李 艷審校

精神疾病的發病率在世界范圍內不斷上升，據統計，全世界約有11%-18%的人患有精神疾病，包括重度抑郁癥(MDD)、精神分裂癥(SZ)和雙相情感障礙(BD)等。同時，很多流行病學研究已經證實精神疾病存在性別差異，這暗示了激素水平在精神疾病中的作用。雌激素在體內外都曾被證實具有良好的抗炎作用。精神疾病患者大腦存在血腦屏障的損傷，通透性增加。當血腦屏障受損時，某些類固醇分子和炎癥因子可以自由進入大腦，這些物質的失衡將對神經與認知產生不同程度的影響。

1 抑郁癥的發病機制

抑郁癥是最常見的嚴重精神疾病之一，其病理生理過程與炎癥反應密切相關[1]。抑郁癥的患病率與性別有關，女性抑郁患者的患病率是男性的2-3倍[2]。其發病機制主要包括單胺類神經遞質的產生異常、下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)的調節障礙以及神經元傳導異常、神經炎癥的損害等[3]。其中神經炎癥與多種神經系統疾病相關，且在抑郁癥的多種病理機制中產生重要作用[4]，受到越來越多的關注。

1.1 神經炎癥

小膠質細胞是大腦常駐免疫細胞，主要調節大腦發育、神經元功能的維持以及損傷修復[5]。小膠質細胞與外周免疫細胞有所不同，它們主要負責清除微生物、凋亡細胞異常突觸增生以及對中樞神經有害的可溶性抗原[6]。小膠質細胞作為大腦促炎因子的主要來源，是神經炎癥的關鍵介質。研究證實小膠質細胞形態與功能改變會影響大腦發育和衰老，與精神疾病的神經變性密切相關[7]。抑郁癥患者腦脊液中存在外周循環的炎性標志物，如白介素-6(IL-6)、TNF-α和C-反應蛋白(CRP)等[8]。正常情況下，外周免疫與中樞免疫有90%不相通,外周循環系統與中樞系統的互通機制主要與血腦屏障(BBB)有關[9]。星形膠質細胞與BBB的完整性緊密相關，星形膠質細胞活化后，谷氨酸生成減少，代謝性谷氨酸受體刺激胞內鈣離子水平升高，最終導致BBB滲透性增加[10]。此外，外周循環中的細胞因子可以通過神經纖維細胞因子受體傳入信號，誘導小膠質細胞激活，釋放炎性因子[11]。

細胞表面受體對損傷相關分子模式(DAMPs)或病原體相關分子模式(PAMPs)的識別可激活細胞內信號通路，包括核因子kappa B(NF-κB)和絲裂原活化激酶(MAPK)[12, 13]。NACHT、LRR 和 PYD 結構域蛋白 3(NLRP3)炎性小體是一組蛋白聚合物[14]主要在中樞小膠質細胞和外周巨噬細胞表達。參與激活促半胱天冬酶-1(Casepase-1)，可將IL-1β和IL-18切割為成熟形式釋放進入血液，高水平IL-1β具有興奮性毒性，改變突觸活性，并調節單胺能和谷氨酸能神經突觸傳遞，進而影響海馬認知和記憶功能[15]。有研究證實抗抑郁藥物可通過抑制NLRP3和IL-1β信號發揮抗抑郁作用[16]。ATP與嘌呤能P2X7受體結合導致鉀外流而造成NLRP3炎性小體的激活[17],而P2X7受體編碼基因與抑郁癥的患病風險相關[18]。因此小膠質細胞內P2X7-NLRP3炎性小體級聯反應的激活導致的神經炎癥是抑郁癥病理生理學中的關鍵生物學過程。

1.2 神經遞質假說

神經遞質假說是抑郁癥的重要發病機制[19]。抑郁癥患者血清素水平減低，抗抑郁藥的作用機制是使血清素的再攝取增加。研究發現抑郁癥患者5-羥色胺(5-HT)代謝異常，它是由色氨酸羥化酶合成，還可以通過吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)和色氨酸2，3-雙加氧酶(TDO)分解，它們可以將色氨酸(TRY)代謝為犬尿氨酸(KYN)[20]。促炎細胞因子可以誘導低活性IDO為高活性IDO,表明了神經炎癥與神經遞質之間互相作用[21]。炎癥反應通過激活KYN途徑來影響精神疾病的生物學過程[22],體內注射IFN-α可導致血液KYN/TRY的比值增加，KYN/TRY比值與抑郁癥狀嚴重程度相關。有研究在接受免疫治療的患者體內也發現了KYN通路的激活，而臨床研究也證實了KYN途徑被激活后，IDO與KMO均被促炎因子激活[23]。脂多糖(LPS)會促進大腦內IDO和KMO的神經毒性,而體內敲除KMO或IDO的小鼠不會被LPS誘導抑郁樣行為[24]。

1.3 HPA軸失調

HPA軸失調也是抑郁癥的病理生理過程的重要機制，HPA軸通過調節腎上腺或內源性應激源釋放糖皮質激素，而糖皮質激素影響認知功能[25，26]。抑郁癥患者體內糖皮質激素水平升高[27]。糖皮質激素可以激活TLR信號通路并增加TLR家族重要成員TLR-2/TLR-4的表達[28]，在促炎細胞因子如TNF-α和IL家族的共同作用下，糖皮質激素的促炎作用增強，這些促炎細胞因子與糖皮質激素之間具有協同作用。此外，糖皮質激素可以促進P2Y2嘌呤能的表達[29]，ATP激活后促進內皮細胞分泌IL-6，造成體內的炎癥反應。糖皮質激素還可以促進NLRP3炎性小體基因的表達，進而促進NLRP3的合成，誘導體內的炎性反應和細胞因子的分泌[30]。由此來看，免疫系統所產生的各種介質也可以調節HPA軸的活性，通過促進HPA的激活，引發糖皮質激素的釋放，形成一個正反饋現象。

2 雌激素在抑郁癥中的作用

2.1 雌激素的生物學作用

雌激素家族主要包括雌酮(E1)、雌二醇(E2)和雌三醇(E3)，是一種由苯環，酚羥基和酮基組成的類固醇激素[31]。雌激素由卵巢、大腦、心臟和脂肪組織產生，而大腦中的雌激素主要分布在海馬體、杏仁核、海馬體、小腦和神經膠質細胞中[32]。研究證實雌激素主要通過與雌激素受體結合后發揮一系列的生理作用[33]，其受體包括雌激素受體α(ERα)、雌激素受體β(ERβ)和蛋白質偶聯受體GPR30等，這些受體主要在大腦海馬、下丘腦表達等，故雌激素對認知影響極大。由于雌激素對情緒與認知具有調節作用，故體內雌激素水平的波動是女性更易患上抑郁癥的主要風險因素，尤其是女性患者被迫經歷的低雌二醇階段[34]。此外，雌激素在細胞水平上具有多種作用[35]，包括基因組作用、與第二信使和G蛋白偶聯相互作用、鈣離子信號傳導作用。雌激素由于其良好的神經保護活性，在中樞神經系統的發育中必不可少[36]，雌激素可通過與雌激素受體結合影響大腦神經遞質的釋放與再攝取，影響HPA軸以及抗炎作用等在抑郁癥中發揮主要作用。

2.2 雌激素受體對神經炎癥的調節

雌激素主要通過雌激素受體(ERα/ERβ/GPR30)發揮基因組或非基因組作用，這三種雌激素受體在小膠質細胞和星形膠質細胞內均有表達[37]。研究發現小鼠體內敲除ERα或ERβ[38]，再經LPS誘導小鼠海馬發生神經炎癥后，小鼠促炎細胞因子和趨化因子水平升高；而體外實驗也證實在小膠質細胞中使用這兩種受體進行特異性激動劑后，IL-1β、TNF-α和COX-2等促炎因子表達減低。ERα與ERβ對神經炎癥的調節存在差異，在LPS誘導的神經炎癥中，雌二醇主要通過ERα介導抗炎作用[39]，ERα對于抑制LPS刺激巨噬細胞中p65核異位是必需的[40]；ERβ選擇性激動劑可抑制小膠質細胞中CD3等炎癥基因的表達[41]，同時，體外實驗證實ERβ可以抑制小膠質細胞的增殖；ADIOL是一種選擇性ERβ配體，可以通過向AP-1依賴性基因啟動子募集CtBP減少TLR4誘導的小膠質細胞炎癥[42]。GPR30位于質膜和內質網，可以上調胞內鈣離子，并激活cAMP和ERK1/2信號傳導[43]。GPR30激活后可通過p38和ERK1/2信號轉導降低小鼠促炎因子和趨化因子的表達，還可以改善缺血性損傷后的神經損害[44]。以上研究結果均說明了雌激素受體的表達差異造成了雌激素緩解神經炎癥的差異性。

2.3 雌激素在神經膠質細胞中的作用

大量實驗研究證據表明，雌二醇可以通過不同雌激素受體在小膠質細胞和星形膠質細胞中發揮抗炎作用[45]。在星形膠質細胞中，雌二醇和雌激素受體調節劑(SERMs)可以通過激活PI3K/Akt信號傳導來誘導TGF-β釋放[46]。在實驗性多發性硬化癥模型中，雌二醇通過ERα受體下調星形膠質細胞的炎癥反應，進而發揮神經保護作用；在體外模型中，雌二醇主要通過ERβ發揮抗炎作用[47]。雌二醇對星形膠質細胞的抗炎作用主要由活化B細胞的NF-κB信號來調節傳導。此外，雌二醇不僅可以阻斷p65核易位，還通過ERα來抑制CCL2等細胞因子的NF-κB轉錄信號[48]。在過氧化氫誘導的炎癥模型中，雌二醇減少了小膠質細胞炎性因子的釋放；雌二醇還可以通過增加生長因子(IGF-1)的釋放和減少鈣離子釋放來發揮抗炎作用[49]。研究發現雌二醇通過結合小膠質細胞中的ERα，活化PI3K并抑制NF-κB的轉錄，進而減少一氧化氮(NO)和活性氧(ROS)的產生，最終發揮抗炎作用[50]。以上證據表明雌激素主要是通過抑制神經膠質細胞炎癥反應發揮神經保護作用。

2.4 雌激素在抑郁癥神經炎癥中的作用機制

5-HT與神經遞質系統關系密切，研究表明雌激素可以通過增加5-HT的活性，進而減少炎性因子的釋放[51]。雌激素水平波動干擾γ-氨基丁酸對HPA軸的調節[52]。在卵巢切除的小鼠體內，補充雌二醇激活了小鼠海馬IDO并抑制了海馬炎癥反應，此外，還增加了5-HT水平，最終改善了小鼠的抑郁樣行為[53]。此外，研究表明雌激素還可以抑制雌激素缺乏小鼠體內的NLRP3炎性小體激活[54]，并逆轉了卵巢切除導致的P2X7受體的增加，進而緩解海馬神經炎癥與抑郁樣行為，這些作用是ERβ依賴性的。以上研究都表明雌激素可以通過調節大腦海馬小膠質細胞的炎癥反應進而改變抑郁癥患者的抑郁樣行為。

3 總結和展望

神經炎癥是抑郁癥較為重要的發病機制之一，而雌激素在抑郁癥患者的神經調節過程中具有重要作用。但是雌激素如何在抑郁癥病理生理過程中發揮作用，目前尚無明確定論。本文僅綜述了雌激素在抑郁癥的神經炎癥中發揮營養神經的作用。此外，遺傳變異也被認為可以通過性激素影響女性的抑郁癥患病率，雌激素及其受體具體如何通過影響5-羥色胺系統與神經遞質系統有待進一步探討。

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