二丁酰環磷腺苷鈣治療老年擴張型心肌病的療效及對心室重構的影響

羅茂琴，黃春梅，宋宇菊，唐 靜，閆雪陽

擴張型心肌病是以心腔擴張、心肌乏力并可伴有收縮功能障礙的心肌異質性疾病，疾病呈進行性加重，常誘發心力衰竭、惡性心律失常，甚至導致病人猝死[1]。流行病學調查數據表明，該病患病率為0.05%～0.08%，且日益增高，但疾病至今尚無有效的根治性方法，主要以強心劑、利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等藥物進行治療，病人預后較差，5年生存率不足50%[2-3]。而近年來的研究指出，新型核苷酸類衍生物二丁酰環磷腺苷鈣可增強心肌中蛋白激酶活性，改善心肌細胞能量代謝，用于治療冠心病、心源性休克、心肌炎等心臟疾病的輔助治療有助于提高療效[4-5]。此外，心肌細胞損傷過程中生長刺激表達基因2蛋白(growth stimulation expressed gene 2，ST2)、轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)及Periostin蛋白水平均存在異常變化，其中能夠與白介素-33(IL-33)受體結合，阻斷具有心肌保護作用的ST2/IL-33通路，增加心臟纖維化損害，TGF-β1能夠通過調節胞外基質促進器官纖維化引起心肌重構，Periostin蛋白則具有病理性促纖維化與血管新生作用，同樣參與心肌纖維化過程，三者均是心室重構發生的重要細胞因子[6-8]?；诖?，本研究觀察二丁酰環磷腺苷鈣治療老年擴張型心肌病的療效及對心室重構的影響?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年4月—2020年4月于我院接受治療的82例老年擴張型心肌病病人，根據隨機數字表法分為對照組(40例)和觀察組(42例)。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。本研究經醫院倫理委員會批準。

表1 兩組病人一般資料比較

1.2 納入標準 ①符合《中國擴張型心肌病診斷和治療指南》[9]擴張型心肌病診斷標準：男性左心室舒張末期內徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)>5.5 cm、女性LVEDD>5.0 cm，左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)<45%，左室短軸縮短率(LVFS)<25%，且經病史、體格檢查、心電圖檢查、心臟彩超、冠狀動脈造影等排除冠心病、肺動脈高壓、先天性心臟病等；②年齡60～80歲；③病程≥6個月；④初次就診；⑤美國紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；⑥伴心力衰竭，LVEF<40%；⑦對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①有心臟手術史或就診前已接受相關治療；②存在甲狀腺功能亢進、糖尿病、甲狀腺功能減退等因素導致的心力衰竭；③合并重要器官功能障礙或惡性腫瘤；④對本研究用藥過敏；⑤有精神疾病史。

1.4 方法 對照組病人給予吸氧、低鹽低脂飲食、利尿劑(呋塞米20 mg/d)、血管緊張素轉化酶抑制劑(厄貝沙坦150 mg/d)、醛固酮受體拮抗劑(螺內酯片26 mg/d)、β受體阻滯劑(酒石酸美托洛爾緩釋片47.5 mg/d)等糾正心力衰竭常規治療。觀察組在對照組治療基礎上給予二丁酰環磷腺苷鈣(上海第一生化藥業有限公司生產，國藥準字H31022649)40 mg，加入250 mL的葡萄糖注射液中靜脈輸注，每日1次，14 d為1個療程。兩組病人均持續治療2個療程(28 d)后評價療效。

1.5 觀察指標 ①心臟彩超檢查與6 min步行試驗：病人治療前后均行經胸超聲心動圖檢查，獲取LVEDD、LVEF、心臟指數(cardiac index，CI)數據，并進行6 min步行試驗；②血生化指標：病人治療前后均抽取靜脈血4 mL，以酶聯免疫吸附試驗法檢測可溶性ST2(sST2)、TGF-β1及Periostin蛋白水平；③不良反應：統計治療期間病人出現的不良反應。

1.6 療效評定標準 根據病人臨床癥狀、心功能分級改善情況評價療效[9]。顯效：癥狀明顯改善，心功能分級改善≥2級；有效：癥狀有所改善，心功能分級改善≥1級；無效：癥狀及心功能分級均無明顯改善。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較(見表2)

表2 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后心臟彩超與6 min步行試驗結果比較 治療后，兩組LVEDD水平降低，LVEF、CI水平提高，6 min步行試驗距離增加，且觀察組治療后LVEDD水平低于對照組，LVEF、CI水平較對照組更高，6 min步行試驗距離較對照組增加，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后心臟彩超與6 min步行試驗結果比較(±s)

2.3 兩組治療前后心室重構因子水平比較 治療后，兩組病人sST2、TGF-β1、Periostin蛋白水平均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后sST2、TGF-β1、Periostin蛋白水平比較(±s)

2.4 兩組不良反應情況比較 觀察組不良反應發生率為11.90%(5/42)，高于對照組的7.50%(3/40)，但差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表5。

表5 兩組病人不良反應情況比較 單位：例(%)

3 討 論

擴張型心肌病發病與遺傳、自身免疫反應、病毒感染等因素有關，病因未明，任何年齡均可發病，男性病人多于女性病人，疾病病程較長，尚無特異性治療方法，病人預后較差[10-11]。擴張型心肌病病人發病后會出現心肌纖維化及瘢痕組織，心肌收縮功能下降，心肌纖維增粗，導致心腔發生形態、大小、組織結構的變化即心腔重構，加重心肌細胞損害及心功能下降[12]。目前臨床通過應用血管緊張素轉換酶抑制劑、強心苷類藥物、β受體阻滯劑等進行抗心力衰竭治療，能夠阻斷心室重塑發生的機制、改善心功能，但療效并不十分理想，臨床仍需探究能夠深入逆轉心力衰竭、提高病人生存率的綜合治療方案[13-14]。

蛋白激酶激活劑二丁酰環磷腺苷鈣是較新型的人體第二信使環腺苷酸的衍生物，能夠改善心肌細胞能量代謝，抑制血小板的聚集和黏附，保護心肌細胞，目前二丁酰環磷腺苷鈣輔助用于心肌梗死、心絞痛、心肌炎等心血管疾病中療效確切，具有廣闊應用前景[15-16]，但其應用于擴張型心肌病的研究較少?；诖?，本研究將二丁酰環磷腺苷鈣輔助用于擴張型心肌病的治療中，結果顯示，輔助應用二丁酰環磷腺苷鈣的觀察組治療總有效率明顯高于常規治療的對照組，心臟彩超及6 min步行試驗結果指標改善優于對照組，表明擴張型心肌病病人輔助應用二丁酰環磷腺苷鈣治療可有效提高療效，促進病人心功能的改善，與既往研究顯示輔助應用二丁酰環磷腺苷鈣治療心臟疾病可提高療效的[17]結果相符。二丁酰環磷腺苷鈣在擴張型心肌病中的治療機制包括正性肌力作用、改善心肌細胞缺血、缺氧/再灌注損傷、對血小板聚集和黏附的抑制作用、降低心律失常發生風險、抗炎作用[18-19]。①正性肌力作用：二丁酰環磷腺苷鈣在機體中能夠激活蛋白激酶活性，產生大量三磷酸腺苷，增加機體的能量供給，從而改善心肌細胞能量代謝，而心肌供能增加后則有助于增強心肌收縮力與心排血量，進而直接發揮正性肌力作用；②改善心肌細胞缺血、缺氧/再灌注損傷：二丁酰環磷腺苷鈣能夠改善冠狀動脈循環，增肌心肌供氧量，同時也能夠降低心肌細胞耗氧量，改善心肌缺血、缺氧狀態，而心肌缺血缺氧的改善也有利于抑制自由基的產生，減輕心肌再灌注損傷；③對血小板聚集和黏附的抑制作用：二丁酰環磷腺苷鈣可阻止Ca2+與血管平滑肌結合，抑制血小板聚集，減少血栓形成，擴張血管平滑肌，減輕心臟收縮后負荷，降低血管阻力，改善心臟微循環，保護缺血的心肌細胞；④降低心律失常發生風險：二丁酰環磷腺苷鈣可通過改善竇房結細胞功能，修復竇房結P細胞，提高竇房結及房室間的傳導能力，推遲心律失常的潛伏期，降低鈣離子引起的室性心動過速及心室纖顫發生，增加心搏量，改善心臟功能；⑤抗炎作用：還可抑制血管炎癥反應，減輕機體炎性因子水平，修復損傷的血管內皮。正是由于上述機制，二丁酰環磷腺苷鈣在擴張型心肌病治療中能夠從多種途徑改善病人心肌缺血缺氧狀態，保護心肌細胞，促進心肌功能的改善，與常規抗心力衰竭治療的藥物產生協同增效作用，從而提高臨床療效。

此外，擴張型心肌病病人存在心肌損傷，心肌損傷后的心室重構是擴張型心肌病的重要病理表現，在病人心室重構過程中存在多種相關細胞因子的異常變化。其中，擴張型心肌病病人心肌損傷狀態下心肌細胞、心肌成纖維細胞承受的負荷增加，誘發心肌細胞肥厚和纖維化，進而導致心室重構，這一過程中反映心肌細胞受到生物機械刺激情況的ST2水平增高，ST2為白細胞介素-1(IL-1)受體家族成員，在心臟中能夠與ST2/IL-33信號通路中的ST2受體競爭性結合，使這一信號通路傳導受到抑制，阻斷心肌保護作用，使心肌細胞超負荷運轉、心肌纖維化和心肌肥大，促進心室重構進程[20]。而TGF-β1在心肌細胞肥大、心臟間質增殖中發揮著重要作用，同樣與心肌纖維化和心肌肥大機制密切相關，作用機制是TGF-β1能夠激活TGF-β1/Smads信號通路的下游信號分子Smads蛋白，對相關細胞外基質合成基因定位轉錄進行調控，從而參與心肌纖維化的發生、發展，進而使機體出現心室重構，是心源性猝死的危險因子[21]；Periostin是一種細胞外基質蛋白，可抑制可趨化中性粒細胞的炎性因子表達，阻礙壞死心肌細胞的清除與心肌的修復，使心功能下降，在心室纖維化以及心室結構重塑評估中具有良好預測效能[22]。而本研究顯示，觀察組治療后sST2、TGF-β1、Periostin蛋白水平改善程度均優于對照組，表明擴張型心肌病病人輔助應用二丁酰環磷腺苷鈣治療后有助于降低sST2、TGF-β1、Periostin蛋白水平，改善病人心肌損傷狀況，減輕心室重構，有助于逆轉心力衰竭，分析原因可能與二丁酰環磷腺苷鈣能夠發揮心肌細胞能量代謝、抗血小板聚集、保護心肌細胞、減輕血管炎癥反應等多方面作用，而發揮作用過程中可能實現了對ST2/IL-33信號通路、TGF-β1/Smads信號通路表達的抑制和血管炎癥抑制，體現為sST2、TGF-β1、Periostin蛋白水平的改善，具體機制仍需臨床深入研究。此外，安全性分析顯示，觀察組不良反應發生率與對照組比較差異無統計學意義，表明二丁酰環磷腺苷鈣治療擴張型心肌病的安全性較好。

綜上所述，老年擴張型心肌病病人輔助應用二丁酰環磷腺苷鈣治療療效確切，有助于改善病人心功能，調節sST2、TGF-β1、Periostin蛋白水平，改善心室重構。