甲狀腺髓樣癌頸側區淋巴結轉移的危險因素分析

張傳灼 任明 孟達理 王平 王勇

甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)是起源于甲狀腺濾泡旁細胞(C細胞)的一種惡性腫瘤，發病率占甲狀腺癌的2%～3%[1]，死亡率占甲狀腺癌8%～13%[2]。MTC惡性度高于分化型甲狀腺癌，更容易發生頸部淋巴結轉移及術后復發。手術治療是唯一能夠治愈MTC的方法，但手術范圍目前仍缺乏統一意見，尤其對于是否需要做預防性頸側區淋巴結清掃尚無定論。血清降鈣素(calcitonin,Ctn)被認為是診斷MTC特異性和敏感性指標。本文旨在回顧分析MTC臨床病理資料，以期探討MTC頸側區淋巴結轉移的危險因素，以及血清Ctn篩查頸側區淋巴結轉移的價值，為MTC手術頸側區淋巴結是否需要清掃提供參考依據。

對象和方法

一、對象

收集2016年1月至2020年12月浙江大學醫學附屬第二醫院甲狀腺外科和南京中醫藥大學附屬醫院普外科收治的、術后病理診斷為MTC的47例病人臨床病理資料，其中浙江大學醫學附屬第二醫院38例，南京中醫藥大學附屬醫院9例。男性21例，女性26例，男女比例1∶1.24。散發型44例，遺傳型3例。年齡18～72歲，中位年齡52歲。中央區淋巴結轉移25例，頸側區轉移18例，頸側區未轉移29例。中央區轉移病人出現頸側區轉移率56.00%,中央區未轉移組出現頸側區轉移率18.18%,多發病灶占29.79%(14/47)。納入標準：臨床病理資料齊全；首次行甲狀腺手術、且術后病理診斷為MTC；手術方式為甲狀腺全切+中央區淋巴結清掃+單側/雙側頸側區淋巴結清掃。

二、方法

根據術后病理頸側區淋巴結有無轉移分為兩組，研究兩組間在年齡、性別、Ctn、癌胚抗原(CEA)、腫瘤大小、腫瘤的位置、包膜有無侵犯、彩超特征(低回聲、鈣化、邊界不清)、腫瘤多灶、中央區淋巴結轉移特征上有無顯著差異。挑選具有顯著差異的特征做二元Logistic回歸分析，研究頸側區淋巴結轉移的獨立危險因素，運用ROC曲線探討Ctn預測頸側區淋巴結轉移的敏感性和特異性。

三、統計學處理

結果

1.MTC頸側區淋巴結轉移的臨床病理特征分析：單因素分析顯示，兩組間在血清Ctn、CEA、腫瘤大小、腫瘤是否多發、中央區淋巴結轉移特征方面，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1；多因素回歸分析顯示，血清Ctn升高和中央區淋巴結轉移是MTC頸側區轉移的獨立危險因素(P<0.05)，見表2。

表1 兩組間臨床病理特征的單因素分析

表2 二元Logistic回歸分析MTC頸側區淋巴結轉移的獨立危險因素

2.血清Ctn診斷MTC頸側區淋巴結轉移的ROC曲線分析：ROC曲線分析顯示，Youden指數為0.565時，曲線下面積(AUC)最大為0.808，說明血清Ctn對診斷MTC頸側區淋巴結轉移準確性較高，血清Ctn>300.9 ng/L時，敏感性94.4%，特異性62.1%，見圖1。

圖1 血清Ctn診斷MTC頸側區淋巴結轉移的ROC曲線

討論

MTC可分為遺傳型和散發型兩大類，遺傳性MTC(hereditary medullary thyroid cancer，HMTC)約占20%～30%，國內外手術方式趨于統一，需要采取全甲狀腺切除術。散發性MTC(sporadic medullary thyroid cancer，SMTC)占發病總數的75%～80%，多與體細胞RET基因突變有關。因SMTC較高的多灶率和復發率，主流意見仍采取甲狀腺全切除術，少數學者認為散發型單側微小癌灶可采取單側腺葉+峽部切除術[3]，此手術方式尚需進一步觀察其復發率及對生存影響以確定安全性及有效性。2015年美國甲狀腺協會(ATA)指南建議，MTC手術方式為甲狀腺全切除術+雙側中央區淋巴結清掃，對于頸側區淋巴結是否清掃則依據術前影像學檢查及Ctn檢查結果決定(推薦B級)[1]。中國缺乏MTC相關指南，目前大家多參考國外指南，甲狀腺全切+中央區淋巴結清掃已被國內絕大多數專家認可，對于術前影像學無轉移證據的頸側區淋巴結是否需要清掃是目前MTC手術爭議最大的地方[4]。本研究旨在找尋MTC頸側區淋巴結轉移的危險因素，便于臨床術前篩查頸側區淋巴結轉移高風險的病人，以避免不合理的手術方式。研究已經表明，Ctn>100 ng/L可診斷MTC，另外Ctn數值高低與MTC腫瘤負荷及分化程度相關[5-7]。也有研究指出，當血清Ctn分別超過20 ng/L、50 ng/L、200 ng/L、500 ng/L時，可能存在同側中央區及頸側區、對側中央區、對側頸側區、對側頸側區和上縱隔淋巴結轉移的概率分別為11%、17%、45%、59%[1、8]。本研究單因素分析發現，頸側區淋巴結轉移組和未轉移組Ctn值存在顯著差異(P=0.000)，Logistic回歸分析發現，Ctn升高是MTC頸側區淋巴結轉移的獨立危險因素(OR=1.203,95%CI=1.005～1.408,P=0.036)。ROC曲線Ctn預測MTC頸側區轉移的敏感性和特異性，其AUC等于0.808，當Ctn>300.9 ng/L時，敏感性是94.4%，特異性是62.1%?？梢奀tn>300.9 ng/L是一個敏感的MTC頸側區淋巴結轉移的篩查指標。既往也有類似報道，鄢丹桂等[9]研究Ctn預測MTC頸側區轉移的敏感性和特異性，其ROC曲線下面積為0.771，截點值為300 ng/L。李樹嶺等[10]研究發現，術前Ctn值大于319 ng/L是MTC頸側區淋巴結轉移的危險因素，本研究和既往國內的研究結果相近。ATA指南對于甲狀腺結節是否做Ctn篩查未給出明確意見，相比較細針穿刺細胞學檢查，Ctn具有無創、廉價、方便等優勢，且Ctn診斷MTC較穿刺更加敏感[11]，所以我們建議在有條件開展Ctn檢查的單位，對于所有初診的甲狀腺結節實施Ctn篩查。CEA作為臨床最常用的一種腫瘤標志物，常用于檢測胃腸道腫瘤，MTC同樣可以分泌CEA，且與腫瘤負荷存在相關性。本研究單因素分析發現，兩組之間CEA存在顯著差異(P=0.003)，但Logistic回歸分析顯示，其不是頸側區轉移的獨立危險因素。有研究CEA 水平>30 ng/ml表明區域淋巴結擴散，>100 ng/ml時存在遠處轉移。少數病人CEA水平不斷升高，但血清Ctn水平保持不變或降低，可能是MTC分化差的一種表現[1]。

本研究單因素分析發現，頸側區淋巴結轉移組和未轉移組中央區淋巴結轉移率存在顯著差異(P=0.015)，Logistic回歸分析發現，中央區淋巴結轉移是MTC頸側區淋巴結轉移的獨立危險因素(OR=12.482,95%CI=1.566～99.521，P=0.017)。這表明中央區轉移的病人頸側區轉移概率明顯增加(56.00% VS 18.18%)，啟示我們如果術前影像學發現中央區淋巴結轉移(cN1)、或者術中有條件行中央區淋巴結快速冰凍病理明確轉移，此時做預防性頸側區淋巴結清掃應該持更加積極的態度。有報道中央區淋巴結轉移的病人若行頸側區清掃,35%的病人會出現頸側區淋巴結轉移[12]，而本研究顯示，中央區轉移者頸側區轉移率高達56.00%。 Schneider等[13]建議,如果體檢或超聲發現中央區淋巴結受累應行同側頸側區清掃。以上研究結果與ATA指南推薦相符合，ATA指南推薦，對于頸部中央區受累的MTC病人應該行中央區清掃+受累的頸側區(Ⅱ～V區)清掃，影像學提示同側頸側區轉移而對側頸側區陰性時，如果Ctn>200 ng/L，建議行對側頸側區淋巴結清掃(推薦C級)[14]。

在其他觀察特征中，既往有報道男性、年齡>45歲是影響MTC預后的危險因素[15-16]，而本次研究年齡(P=0.793)、性別(P=0.366)在頸側區淋巴結轉移方面未觀察到顯著差異。由于C細胞多在甲狀腺中上部，所以MTC多位于甲狀腺中上部，我們之前研究發現，甲狀腺乳頭狀癌在上極時候更容易發生跳躍性轉移至頸側區[17]，但本次研究并未發現MTC位置對頸側區轉移產生影響。MTC更容易出現多灶和雙側病灶，本次統計多病灶占29.79%，且多灶者更容易出現頸側區淋巴結轉移(P=0.004)。文獻報道MTC侵襲性較強，且對頸側區轉移具有影響[18]，但本次研究只發現3例出現包膜侵犯，且兩組間比較無顯著差異(P=0.549)，分析此偏差可能由于樣本量較小的緣故。MTC彩超表現多為低回聲、部分存在粗大鈣化、邊界多清晰、呈橢圓形[19]，彩超表現和乳頭狀癌不同，缺乏典型彩超特征。本次研究分析彩超下特征包括低回聲(P=0.739)、鈣化(P=0.753)、邊界不清(P=0.521)因素在兩組之間不存在顯著差異，可見術前通過彩超診斷MTC及MTC頸側區轉移具有極大的挑戰性。

總之，對于術前影像學檢查頸側區淋巴結陰性的MTC，是否需要預防性頸側區淋巴結清掃各家意見不一，結合本研究，如術前、術中明確存在中央區淋巴結轉移，和(或)Ctn>300.9 ng/L時， 我們認為應該積極行頸側區淋巴結清掃。