中醫清創術治療非哺乳期乳腺炎療效的Meta分析

王夢倩 楊自梅 徐楚楚 高秀飛

1.浙江中醫藥大學第一臨床醫學院 杭州 310053 2.浙江省中醫藥大學附屬第一醫院

非哺乳期乳腺炎（non-puerperal mastitis，NPM）是一組疾病的總稱，是發生于女性非哺乳期的、病因尚未明確的疾病。在臨床上，包括了乳腺導管擴張癥、導管周圍乳腺炎、肉芽腫性小葉性乳腺炎、漿細胞性乳腺炎等，中醫統稱為“粉刺性乳癰”[1]。NPM目前尚缺乏診斷的金標準，且臨床表現以“良性疾病，惡性行為”為特征[2]，需在排除乳腺惡性病變的基礎上才能明確診斷[3]。由于NPM包含多種疾病，因此鑒別這幾種疾病也十分關鍵，臨床上乳腺超聲、X線攝片主要起到鑒別良惡性病變和評估炎癥范圍的作用，并不能直接鑒別這幾種疾病，鑒別診斷仍然依賴病理檢查。NPM的治療方面，目前尚未形成共識，西醫治療方式包括單純觀察[4]，藥物治療（類固醇激素口服及局部應用[5]、免疫抑制劑[6]、抗生素[7]等）以及外科治療如切開引流、單純病灶切除、擴大切除、乳房單純切除等[8]，但存在許多問題，如藥物治療無法根治疾病，甚至無效，容易復發等；手術治療帶給患者較大的痛苦，術后恢復時間長、乳房外形遭到破壞等。此時中醫治療顯現出自己的優勢，通過內服中藥及采用中醫外治法，可以起到減輕患者痛苦、抑制復發等作用?，F選取各大數據庫的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）文獻，對中醫清創術治療NPM的臨床療效進行Meta分析，對比中醫清創術與西醫治療NPM的臨床療效、復發率、疼痛情況、日常生活情況、心理狀態的差異，對中醫清創術治療NPM進行評價。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索以下國內外數據庫：PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國知網（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（China Biology Medicine disc，CBMdisc）、維普中文期刊數據庫（China Science and Technology Journal Database，VIP）、萬 方 數 據庫，時間跨度為各數據庫創立起至2020年12月20日。中文檢索主題詞：慢性乳腺炎、粉刺性乳癰、非哺乳期乳腺炎、漿細胞性乳腺炎、乳腺導管擴張癥、肉芽腫性乳腺炎、中醫清創、中醫外治法；切開膿腫、引流、掛線、隨機對照試驗、臨床研究；英文檢索主題詞 ：chronic mastitis、plasma cell mastitis、granulomatous mastitis、non-puerperal mastitis、incision and drainage、incision and thread-drawing、external therapy of traditional Chinese medicine、traditional Chinese medicine、external treatment、randomized clinical trial等，語言不限。檢索后將文獻導入Endnote軟件，完成整理、查重及初步篩選。

1.2 診斷標準 參照 《中醫病證診斷療效標準》[9]制定，具體為：發病以一側乳暈部較為多見，亦有雙側同時發病。常伴有乳頭內縮史，在內陷乳頭內可有帶臭味的渣樣分泌物。少數患者伴有乳頭溢液，呈血性或水樣。乳暈旁有結塊疼痛，皮色微紅，約7～10天成膿。潰后膿液帶有臭味，久不收口，或愈合后又復發?；摃r有發熱、頭痛等感染征象。經治療后腫塊及膿腔可反復發作，致瘢痕形成，在乳暈部出現僵硬之腫塊，且與皮膚粘連，經久不愈。潰后久不收口，形成竇道、瘺管，或者形成乳漏，連通乳頭，能夠用球頭銀絲從瘡孔中深入。本病多發于非哺乳期、非妊娠期20～40歲的女性。乳腺B超、鉬靶X線攝片、乳腺磁共振成像、穿刺病理學檢查、乳頭溢液涂片有助于診斷。

1.3 納入及排除標準

1.3.1 文獻納入標準 （1）研究類型：包括國內外公開發表、能夠查閱全文并提取原始數據的RCT；（2）研究對象：符合《中醫病證診斷療效標準》臨床診斷標準，并經病理學檢查確診的NPM；（3）干預措施：試驗組患者采用中醫清創術治療，對照組患者接受傳統西醫治療；（4）結局指標：包括總有效率、復發率、患者心理情況、疼痛評分、日常情況。

1.3.2 文獻排除標準 （1）內容與NPM無關的文獻；（2）主題與治療無關的文獻；（3）治療方式與中醫清創術無關的文獻；（4）無法獲取全文及原始數據的文獻；（5）重復發表、個案報道、綜述等非RCT文獻。

1.4 質量評價 采用Cochrane系統評價工具中關于文獻質量評價的“Cochrane風險偏倚評估表”進行評價。

1.5 數據提取與分析 通過閱讀文獻獲取信息，包括：第一作者、發表時間、發表國家、納入的病例數、中位年齡、平均病程、試驗組和對照組各自干預措施、總有效率、復發率、疼痛評分、患者心理狀態評分、日常生活情況等結局指標。其中疼痛評分、日常生活能力評分、心理狀態評分等來自世界衛生組織生活質量表，該量表主要評估患者疼痛、日常生活能力、性生活、心理狀態及總體健康等方面的生活質量，每項總分均為100分。

1.6 統計學分析 運用Cochrane提供的Revman 5.3軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗及I2對納入的研究對象進行異質性檢驗，若P≥0.1，I2≤50%，說明其同質性好，異質性較小，應用固定效應模型進行Meta分析；若P＜0.1，I2＞50%，說明同質性較小，存在異質性，則采用隨機效應模型進行分析。二分類變量以比值比（odds ratio，OR）為效應指標，連續型變量以均數差（mean difference，MD）為效應指標，并計算95%置信區間（confidence interval，CI），并對兩組患者進行比較，以驗證分析結果的穩定性，采用漏斗圖檢測文獻是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果 通過檢索國內外各大數據庫，共檢出文獻286篇，排除重復文獻后，初步納入文獻202篇，通過閱讀文章標題、摘要，排除非本病的文獻、與中醫清創術治療方面無關的文獻以及個案報道、綜述等，獲得文獻98篇。通過閱讀全文后，按照納入、排除標準，其中有2篇文獻無法獲得全文及數據、86篇為非RCT類文獻，剔除后最終納入10篇，均為中文文獻。共納入NPM患者657例，試驗組（接受中醫清創術治療）328例，對照組（傳統西醫治療包括：口服地塞米松、甲硝唑、手術治療）329例。具體文獻檢索過程及結果見圖1。納入文獻一般資料見表1，結局指標見表2，納入文獻風險偏倚評估分析見圖2，納入文獻質量評價及風險評估見圖3。

圖2 納入文獻偏倚情況

圖3 納入文獻質量評價及風險評估

表1 納入文獻一般資料

表2 納入文獻結局指標

圖1 文獻檢索流程及結果

2.2 Meta分析結果

2.2.1 總有效率 共10篇文獻[10-19]報道了中醫清創術與西醫治療的總有效率，共納入657例患者，采用中醫清創術治療328例，采用西醫治療329例。異質性檢驗提示各項研究結果之間同質性較好（P=1.00，I2=0%），故采用固定效應模型進行分析，提示中醫清創術治療NPM的總有效率高于西醫[OR=4.24，95%CI（2.54，7.10），Z=5.50，P＜0.00001]。 見圖4。

圖4 兩組總有效率的Meta分析

2.2.2 復發率 共有2篇文獻[10，18]報道了中醫清創術與西醫治療的復發率，共納入124例患者，采用中醫清創術治療77例，采用西醫治療47例。異質性檢驗提示各項研究結果之間同質性較好（P=0.86，I2=0%），故采用固定效應模型進行分析，提示中醫清創術比西醫治療對于NPM復發率的影響差異無統計學意義[OR=0.53，95%CI（0.19，1.48），Z=1.21，P=0.22]。 見圖5。

圖5 兩組復發率的Meta分析

2.2.3 疼痛評分情況 共4篇文獻[11-12，15，19]報道了中醫清創術與傳統西醫治療后患者的疼痛評分，共納入291例患者，采用中醫清創術治療146例，采用西醫治療145例。異質性檢驗提示各項研究結果之間同質性較低，異質性較高（P＜0.00001，I2=100%），故采用隨機效應模型進行分析，提示中醫清創術與西醫治療對NPM疼痛評分的影響差異無統計學意義[MD=-7.66，95%CI（-38.10，22.78），Z=0.49，P=0.62]。 見圖6。

圖6 兩組疼痛評分的Meta分析

2.2.4 心理狀態評分 共4篇文獻[11-12，15，17]報道了中醫清創術與西醫治療后患者的心理狀態評分，共納入291例患者，采用中醫清創術治療146例，采用西醫治療145例。異質性檢驗提示各項研究結果之間同質性較低，異質性較高（P＜0.00001，I2=99%），故采用隨機效應模型進行分析，提示中醫清創術組患者心理狀態好于西醫治療組患者[MD=28.65，95%CI（15.54，20.17），Z=4.28，P＜0.0001]。 見圖7。

圖7 兩組心理評分的Meta分析

2.2.5 日常生活情況 共4篇文獻[11-12，15，17]報道了中醫清創術與傳統西醫治療后患者的日常生活質量評分，共納入291例患者，采用中醫清創術治療146例，采用西醫治療145例。異質性檢驗提示各項研究結果之間同質性較好（P＜0.86，I2=0%），故采用固定效應模型進行分析，結果提示中醫清創術組患者日常生活情況好于西醫治療組[MD=20.23，95%CI（19.03，21.42），Z=33.12，P＜0.00001]。 見圖8。

圖8 兩組日常生活情況的Meta分析

2.3 發表偏倚 以Revman軟件繪制漏斗圖，對納入的文獻進行分析。見圖9。圖中可見，漏斗圖中的點圍繞各獨立研究效應點估計真實值較對稱地散開分布，呈現倒置對稱的漏斗形，可認為不存在發表偏移。

圖9 納入文獻的漏斗圖

3 討論

NPM是一組慢性、遷延難愈、反復發作的乳腺良性疾病的總稱，根據病因可以分為特異性乳腺炎和非特異性乳腺炎，前者主要指結核桿菌、真菌、寄生蟲等特異性感染所致的乳腺炎，病因一般較明確，臨床上較為少見，治療效果相對較好；后者主要是指肉芽腫性乳腺炎、漿細胞性乳腺炎、乳暈下膿腫（Zuska?。?、淋巴細胞性硬化性小葉性乳腺炎等[20]，由于病因尚未明確，目前臨床上尚無公認的治療方案。近年來關于NPM的治療方式研究多集中在類固醇激素、抗生素、免疫抑制劑、手術等方面，但這些治療方式都存在各自的不良反應，對治療效果造成了影響。

上世紀60年代，顧伯華先生[21]首次提出采用中醫藥方法——“掛線療法”治療漿細胞性乳腺炎。在西醫治療方式尚不明確的情況下，國內越來越多的臨床研究開始探索中醫藥在NPM治療中的應用，中醫藥的優勢也逐漸凸顯。高晴倩等[22]采用清化痰濕方聯合盾構切開術，探究其對漿細胞性乳腺炎患者術后創面愈合及術后復發的影響；惠新園等[23]則通過RCT研究加味沖和散外敷聯合丹化湯內服治療肉芽腫性乳腺炎的臨床療效，結果發現加味沖和散外敷聯合丹化湯內服的療效優于單純內服丹化湯，患者C反應蛋白、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、催乳素（prolactin，PRL）水平降低更明顯。 謝玉蓉[24]使用陽和湯治療肉芽腫性乳腺炎患者，有效率高于常規西醫治療，病灶改善效果更優。樓麗華在全生派“陽和化疽”的基礎上提出“溫通化疽”的理論，不同于全生派“以消為貴，以托為畏”的學術思想，主張消托并舉，在陽和湯基礎上創立了“樓氏融冰湯”，結合穿刺抽膿等現代外治法內外兼治，并臨床療效顯著[25]。熊家青等[26]運用中醫煨膿生肌法，將120例漿細胞性乳腺炎患者分為外治法組與對照組，外治法組腫塊期采用如意金黃散箍圍散結消腫，成膿期切開排膿，慢性期采用礬冰納米乳外敷，各期均內服消癰乳康湯。中醫認為，當傷口沒有細菌感染，沒有膿液刺激時，反而不利于肉芽組織的生長及創面的愈合，因此產生了“煨膿生肌法”，通過外敷中草藥散或藥膏，使創口膿液釀成滲出，載邪外出，達到促進創面生長的目的，體現了中醫獨特的辨病辨證思想以及治療思路。杜金柱等[27]通過RCT研究柴胡疏肝散聯合糖皮質激素治療漿細胞性乳腺炎的臨床效果，發現使用柴胡疏肝散聯合糖皮質激素治療的患者腫塊縮小程度、C反應蛋白下降值、有效率均明顯優于單純使用糖皮質激素者。由此可見，中醫通過辨證治療，對于NPM的不同時期、不同證型，采用不同治法，如清化痰濕、活血消腫、疏肝散結等，內服湯藥與外敷藥膏相結合，還能針對患者體質調整用藥，隨證加減。因此，對于NPM的治療，應該重視中醫藥的作用。

4 結語

本次納入的文獻中，西醫治療包括口服地塞米松、甲硝唑及手術切開引流；中醫治療采用中醫清創術，常規消毒、麻醉后，切開腫塊，采用藥線進行術后引流，每日換藥1次。有瘺管形成者可等急性炎癥消退后，采用掛線法或切開法治療，其中瘺管淺者采用切開法，常規消毒、麻醉后，于探針引導下剪開瘺管，鑿刮變性、壞死的脂肪組織；瘺管深者采用掛線法，常規消毒、麻醉后，以銀探針穿絲線，沿潰口及乳孔端，將切開的淺表皮膚用絲線系緊后逐漸收緊，可起到慢性切割瘺管的作用，直至其皮膚被完全掛開，同時結合中藥口服。中藥湯劑通常采用疏肝清熱、溫陽活血、化痰散結等治法。本次Meta分析結果顯示，中醫清創術治療NPM的總有效率高于西醫治療組，差異有統計學意義；患者心理狀態、日常生活能力均優于傳統西醫治療組，說明中醫清創術較西醫治療更能提高患者的生活質量，表明在本病的治療過程中應充分發揮中醫藥的優勢，提高患者生活質量與臨床療效。研究中西醫結合治療本病的文獻已較多，但治療方法均以手術治療結合中藥口服為主，但尚未見評價中醫清創術治療NPM的研究，故本研究對中醫清創術治療NPM的療效進行歸納分析，可見在總有效率、患者心理狀態、日常生活情況等方面中醫清創術優于西醫傳統治療。納入的文獻中有7篇都報道了不良反應，可充分說明中醫清創術能夠降低不良反應的發生率。

本研究提示疼痛評分及復發率差異無統計學意義，可能與以下幾方面原因有關：（1）本次研究所納入文獻量較少，且無符合標準的國外文獻，可能因為治療NPM的方案仍在探索中，故未搜索到符合納入標準的英文文獻；（2）納入文獻雖為RCT，但文獻質量總體偏低，對隨機分組的方法并未詳細描述，并且大多未提及是否采用盲法；（3）本研究納入文獻并未進行中醫證型分類，導致中醫治則較多，采用方藥也各有不同，可能會對中醫療效產生影響；（4）NPM作為一種常見的慢性疾病，治療時應充分考慮療程和隨訪時間，納入研究的療程均在2周～1個月，時間過短，難以評估其遠期療效。

10項研究的Jadad評分結果顯示，只有劉海勇[12]及寧偉[11]的研究文獻質量評分≥3分，質量較高；其余文獻Jadad評分≤3分，屬于低質量文獻，可認為所納入研究的方法學評價的總體質量偏低。而且納入的研究可能存在潛在風險偏倚，首先，文獻均未采用盲法，易產生實施偏倚和測量偏倚；其次，未有文獻提到采用分配隱藏，不可避免地導致選擇性偏倚的產生。因此，雖然中醫清創術治療NPM在臨床療效、患者心理狀態、日常生活能力等優于西醫治療，但由于風險偏倚評估工具評價納入的所有文獻為高風險，Jadad評分提示為低質量文獻，以上因素可能對本研究結論造成影響。后續研究應納入療程更長、具有長期隨訪的高質量文獻，以進一步評價中醫清創術治療NPM的臨床療效。