基于網絡藥理學探討羅漢果有效成分抗肺癌的作用機制

王蕾 李梓宇 鐘英英 安歡 葉云

摘? 要：為分析羅漢果治療肺癌的潛在作用機制，通過TCMSP數據庫及網絡藥理學分析得出羅漢果中有182個潛在有效成分，運用化合物-靶點及蛋白相互作用網絡篩選出4個與抗肺癌相關的有效成分及5個抗肺癌關鍵靶點。這5個關鍵靶點主要富集在cAMP、HIF-1和TNF等信號通路，且5個關鍵靶點在肺癌組織中的轉錄水平和蛋白水平有差異表達，與患者的預后相關。對上述有效成分及關鍵靶點進行分子對接，結果表明，關鍵靶點SRC基因與山柰酚對接效果最高，為-9.9 kJ/mol。本研究初步揭示了羅漢果中多成分、多靶點、多通路治療肺癌的作用機制，為進一步探究肺癌的治療策略提供借鑒。

關鍵詞：羅漢果;肺癌;網絡藥理學;山柰酚;酒渣堿;信號通路

中圖分類號：R285.5? ? ? ? DOI：10.16375/j.cnki.cn45-1395/t.2022.02.016

0? ? 引言

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，起源于支氣管黏膜或腺體，且具有惡性程度高、預后差等特點[1]。全球腫瘤統計結果顯示，肺癌的發病率和死亡率均遠高于其他惡性腫瘤，位居首位，在我國早已取代肝癌成為惡性腫瘤首位死因，其5年生存率僅為20%[2-3]。當前肺癌主要采取以手術治療為主的綜合治療，由于肺癌早期無明顯癥狀，80%的患者確診時已是晚期[4]，基本無法通過手術治愈。采用化療手段對患者進行治療時，因其對腫瘤細胞無選擇性，導致在殺滅腫瘤細胞時，也殺傷了正常細胞，嚴重降低了患者的生活質量。此外，腫瘤的耐藥性等原因也使得治療難度加大，因此，尋找一種能有效治療肺癌且副作用小的治療方式具有重要 意義[5]。

羅漢果是葫蘆科羅漢果屬植物的成熟果實，是一類藥食同源、主產廣西的中藥，其味甘、性涼?，F代藥理研究顯示，羅漢果具有清熱潤肺、利咽開音、潤腸通便等功效[6]，且具有保護肝臟、降糖降血脂、抗氧化、抑菌消炎和抗癌等藥理作用[7-8]。目前絕大多數治療肺癌的藥物屬于毒副作用大的化學合成藥物，因此，低毒的天然化合物對研發抗癌新藥有著廣闊的應用前景[9]。有實驗表明羅漢果苷水溶液的各項毒理學觀察參數均未超過安全標準，Ames致突變試驗結果顯示陰性，表明羅漢果提取物的低毒性適合用來研發新藥[10]。羅漢果醇對多種癌癥具有很好的防癌和抗癌作用，并且羅漢果醇的濃度越高，抑制癌細胞增殖的能力越強[11]，這充分說明了羅漢果具有治療肺癌的功效。由于中藥本身具有復雜性，現有研究對羅漢果如何抗肺癌的作用機制仍不明確，無法系統、科學地闡述其作用機制，使得羅漢果在臨床應用上受到制約，因此，探討羅漢果對肺癌的作用機制極有意義。

基于網絡大數據的網絡藥理學方法適合用來研究具有多成分、多靶點、多通路的中藥作用機理。本研究利用網絡藥理學方法，挖掘羅漢果治療肺癌的有效成分、篩選肺癌相關作用靶點，分析這些有效成分和靶點蛋白的作用，并構建相應的網絡藥理圖，篩選得到關鍵靶點。最后在數據庫中對關鍵靶點進行驗證，為在臨床上應用羅漢果治療或輔助治療肺癌提供理論支撐。

1? ? 材料與方法

1.1? ?材料

TCMSP（traditional chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform）數據庫（http：//tcmspw.com/tcmsp.php）、SwissTargetPrediction數據庫（http：//www.swisstargetprediction.ch/）、GeneCards數據庫（https.//www.genecards.org/）、STRING數據庫（https：//string-db.org/）、Metascape數據庫（metascape.org/）、Kaplan-Meier Plotter數據庫（https：//kmplot.com/analysis/）、GEPIA數據庫（http：//gepia.cancer-pku.cn/）、HPA數據庫（the human protein atlas，https：//www.proteinatlas.org/）、PDB數據庫（http：//www.rcsb.org/）、Venny 2.1在線作圖網站、 Cytoscape 3.6.1軟件、PyMOL軟件、Auto Dock軟件等。

1.2? ?方法

1.2.1? ? 羅漢果有效成分和成分靶點的搜集

通過TCMSP平臺檢索羅漢果的全部有效成分，通過成分藥物動力學參數進行篩選。相關篩選條件為：口服利用度（oral bioavailability， OB）≥30%，藥物相似性（drug-likeness，DL）≥ 0.18。將羅漢果中的目標化合物結構導入SwissTargetPrediction數據庫中，對羅漢果的有效成分進行作用靶點預測，得到羅漢果有效成分的作用靶點集合。

1.2.2? ?羅漢果有效成分靶點與肺癌靶點的搜集

通過GeneCards數據庫，以“Lung Cancer”作為關鍵詞檢索肺癌相關靶點。將搜集到的肺癌靶點與羅漢果有效成分靶點導入Venny 2.1在線作圖網站，得到羅漢果有效成分抗肺癌的交集靶點。

1.2.3? ?構建“化合物-靶點”及關鍵靶點的蛋白-蛋白相互作用網絡（PPI）

將羅漢果有效成分與其抗肺癌交集靶點導入Cytoscape 3.6.1軟件中，構建“化合物-靶點”網絡，通過STRING數據庫對羅漢果抗肺癌的交集靶點進行分析，蛋白種類為“Homo- sapiens”，構建羅漢果治療肺癌的蛋白相互作用網絡，使用Cytoscape 3.6.1 軟件對蛋白相互作用圖進行可視化。

1.2.4? ?關鍵基因靶點的GO功能富集分析和KEGG通路富集分析

利用Metascape數據庫對關鍵靶點進行GO（gene ontology）功能富集分析和KEGG（kyoto encyclopedia of genes and genomes）生物學通路富集分析，P < 0.05作為顯著差異篩選條件，將分析得到的結果利用微生信（http：//www.bioinformatics.com.cn/）在線繪圖。

1.2.5? ? 構建關鍵基因靶點在肺組織中的蛋白表達圖

使用HPA數據庫獲得關鍵靶點基因在正常組織與肺癌組織中的蛋白表達圖。

1.2.6? ? 構建生存曲線

通過Kaplan-Meier Plotter數據庫進行生存分析，得到關鍵靶點基因在肺癌中的生存曲線圖，獲得基因表達與疾病預后的信息。P < 0.05代表有統計學意義。

1.2.7? ? 分子對接驗證

在TCSMP數據庫中獲得羅漢果有效成分的結構;在PDB數據庫中獲取關鍵靶點基因的3D結構;然后通過PyMOL軟件脫水去除活性中心的配體，使用Auto Dock軟件進行分子對接，以結合能作為評價對接結果的標準。

2? ? 結果

2.1? ?羅漢果有效成分及其靶點的收集

檢索TCMSP數據庫，其中收錄了羅漢果182個有效成分。進一步以OB≥30%和DL≥0.18作為篩選條件，獲得有效成分11個，如表1所示。根據是否與肺癌相關，篩選得到9個有效成分（MOL-010105、MOL010131、MOL001494、MOL001-506、MOL001749、MOL002140、MOL000358、MOL000422、MOL009295），再通過SwissTargetPrediction數據庫對9個有效成分進行靶點垂釣，檢索到羅漢果有效成分的作用靶點428個，刪除無效和重復的靶點后，獲得羅漢果有效成分靶點312個。

2.2? ?獲取有效成分靶點與疾病靶點的共同靶點

檢索GeneCards人類基因數據庫，收集到肺癌疾病靶點22 399個。通過在線Venny 2.1，將312個有效成分潛在靶點與22 399個肺癌靶點取交集，得到295個共同靶點，如圖1所示。將這295個共同靶點作為羅漢果有效成分抗肺癌的預測靶點來進行下一步的分析。

2.3? ?“化合物-靶點”網絡和PPI網絡的構建與分析

將羅漢果中的9個有效成分與295個共同靶點導入Cytoscape軟件，構建“化合物-靶點”網絡圖進行網絡拓撲學分析，如圖2（a）所示。橙色圓形代表靶點;紫色菱形代表化合物。該“化合物-靶點”互作網絡中明顯度值較大的依次排列為：kaempferol（山柰酚）、flazin（酒渣堿）、beta-sitosterol（β-谷甾醇）和mandenol（甘露醇），說明這4種化合物極有可能是羅漢果治療肺癌的關鍵化合物。

將得到的295個共同靶點導入STRING數據庫，構建各靶點之間的PPI網絡圖，如圖2（b）所示。在PPI網絡中，共有295個節點和1 002條邊，連線緊密表明靶點之間聯系較為密切。在PPI網絡中度值（Degree值）較高，處于核心位置的靶點有AKT1、SRC、EGFR、ESR1、MMP9。

2.4? ?GO功能富集分析和KEGG通路富集分析

為了進一步研究羅漢果抗肺癌的生物學功能，通過Metascape數據庫對上述295個共同靶點進行GO功能富集分析和KEGG通路富集分析。以? ? P < 0.05作為篩選條件，共得到201個生物過程（biological process，BP），52個分子功能（molecular function，MF），47個細胞組分（cellular component，CC）和87條KEGG通路。富集程度排名前20位的分析結果如圖3（a）—圖3（c）所示。主要富集的生物過程包括：細胞對有機環狀化合物、氮化合物的反應，對脂質代謝過程、系統過程、類固醇代謝過程的調節，以及調控激素水平和MAPK級聯反應等。分子功能則主要富集在分子功能的激素結合與一元羧酸結合、蛋白激酶活性、核受體活性、碳酸鹽脫水酶活性、氧化還原酶活性等。另外，靶點主要與膜筏、神經元細胞體、囊泡腔、突觸后膜、內溶酶體腔等細胞組分有密切關系。

關鍵靶點的KEGG通路富集分析排名前20位的分析結果如圖3（d）所示，靶點主要參與氮代謝、細胞凋亡、cAMP通路、缺氧誘導因子（HIF-1）信號通路、腫瘤壞死因子（TNF）信號通路、PPAR信號通路以及AMPK信號通路等。

2.5? ?關鍵靶點的基因表達差異分析

在轉錄水平上，通過檢索GEPIA數據庫發現，與正常肺組織相比，MMP9在肺腺癌組織中的表達存在顯著差異，如圖4所示。說明其可能在肺癌的發生過程中發揮比較重要的作用。

圖4? ?（網絡版彩圖）肺腺癌和正常肺組織中AKT1、 EGFR、ESR1、MMP9和SRC的表達差異圖

2.6? ?關鍵靶點在肺組織中的蛋白表達

為進一步了解關鍵靶點SRC、AKT1、ESR1、MMP9和EGFR在肺癌中的差異表達，在蛋白表達水平對其進行驗證。通過檢索HPA數據庫發現，這些關鍵靶點基因編碼的蛋白在正常肺組織與肺癌患者肺組織中的表達量均存在顯著性差異，如圖5所示。其中，在肺癌腫瘤組織中，SRC低表達，AKT1、ESR1、MMP9和EGFR則高表達。這些結果進一步提示這些靶點在蛋白水平上的表達異?？赡芘c肺癌的發生發展有一定的關系。

2.7? ?生存曲線圖

由圖6可以看出，除AKT1外（P=0.071），其他4個基因的表達與總體生存率均具有統計學意義（P [<] 0.05）。其中SRC、MMP9低表達的患者總體生存率優于高表達組，而ESR1和EGFR高表達的患者總體生存率則優于低表達組。另外，SRC、MMP9的風險比HR > 2，表明這2個基因為肺腺癌的危險因素。

2.8? ?分子對接

將關鍵核心靶點與有效成分進行分子對接，得到的結果如表2所示。若結合能小于-20.93 kJ/mol，則表明其有較穩定的結合活性。山柰酚、酒渣堿、β-谷甾醇與關鍵靶點SRC、AKT1、ESR1、EGFR分子對接結果都低于-20.93 kJ/mol，其中SRC與山柰酚、酒渣堿及β-谷甾醇結合最穩定，分別為? ? ? ?-9.60 kJ/mol、-8.17 kJ/mol和-9.00 kJ/mol，表明羅漢果中核心活性成分與抗肺癌核心靶點的分子對接效果良好。

3? ? 討論

3.1? ?羅漢果有效成分分析

根據“化合物-靶點”網絡得到羅漢果4個有效成分，分別為酒渣堿、山柰酚、β-谷甾醇和甘露醇。酒渣堿屬于β-咔啉類化合物，可以促進抑癌基因PTEN表達，抑制ERK基因表達，抑制ERK信號通路的激活，從而促進癌細胞凋亡。β-咔啉類生物堿可以特異性抑制細胞分裂周期CDK基因，從而抑制癌細胞增殖[12-13]。近年來相關研究表明，山柰酚具有多種抗癌活性[14-15]，通過上調p53和bax的表達、下調bcl-2的表達水平使細胞發生凋亡[16]。此外，山柰酚能從mRNA和蛋白水平抑制ER-Ra的表達，使非小細胞肺癌A549細胞的侵襲和遷移能力降低[17-18]。β-谷甾醇具有抗炎作用，通過阻止炎癥因子TNF-α和IL-6的釋放以及下調NF-κB信號轉導通路，有效減輕由LPS所致的肺水腫和炎癥反應[19-20]。甘露醇多作為一種輔助藥物治療腫瘤，作脫水劑使癌細胞脫水，減緩癌細胞代謝及生長?？赏ㄟ^暫時性開放血腦屏障，提高顱內藥物濃度，預防非小細胞癌腦轉移[21]。

3.2? ?羅漢果核心基因分析

蛋白互作網絡篩選出的SRC、EGFR、ESR1、MMP9、AKT1可能是羅漢果治療肺癌的關鍵靶點。SRC在NSCLC細胞中過表達后，通過誘導NSCLC增殖和轉移以及激活Fn14/NF-κB信號轉導，可阻斷槲皮素的抗NSCLC作用[22]。EGFR可以過表達，激活下游重要的信號通路，加速細胞增殖和抑制細胞凋亡。EGFR-TKIs（EGFR酪氨酸激酶抑制劑）可顯著改善具有EGFR激活突變的NSCLC患者的總體生存期和無進展生存期，且EGFR-TKIs可阻斷EGFR分子活化，抑制EGFR同源或與ERBB3異源二聚體的形成，從而抑制EGFR，阻止下游的信號轉導，起到抑制細胞增殖、加速細胞程序性死亡的作用[23]。ESR1（雌激素受體1）和I期非小細胞肺癌患者肺組織中HOXC9基因甲基化的頻率高于非癌性病變患者，說明ESR1和NSCLC有密切聯系，而SNAI2/SLUG與ESR1 mRNA表達呈顯著負相關（P < 0.000 1），說明雌激素受體途徑對這些惡性特征有重大影響[24]。MMP9屬于基質金屬蛋白酶家族，研究表明，MMP9在人非小細胞肺癌組織中的表達顯著高于病灶旁邊的正常肺組織和良性病變肺組織。并且據統計學分析，MMP9的蛋白陽性率及mRNA表達水平與非小細胞肺癌的臨床分期、分化程度、淋巴結轉移及遠處轉移密切相關，由此可以說明MMP9在非小細胞肺癌的發生和發展進程中起著較為重要的作用[25]。AKT1異?；罨瘯龠M癌細胞生長，抑制細胞凋亡，通過抑制或阻斷AKT通路，可以起到抑制肺癌的作用[26]。

3.3? ?羅漢果富集結果分析

GO功能富集分析顯示類固醇代謝、激素水平調節、激素結合、蛋白激酶活性這些生物學過程與癌癥的代謝與發展有著密切的聯系。KEGG通路分析發現羅漢果主要通過癌癥通路、神經活性配體受體相互作用信號通路、cAMP信號通路和HIF-1信號通路、TNF信號通路等通路參與調控，cAMP信號通路在細胞中對許多胞外刺激（如激素、生長因子等）所引起的反應起著重要作用，參與調控細胞增殖、凋亡等生理活動[27]。研究表明，HIF-1信號通路調控并參與細胞葡萄糖代謝、細胞增殖及血管形成的蛋白質表達，在缺氧的環境下誘導產生HIF-1α，激活下游靶基因VEGF，從而誘發腫瘤細胞生成血管[28]。以上結果表明羅漢果的有效成分通過這些生物學過程及通路參與肺癌的 治療。

由GEPIA數據庫的基因差異表達結果可知，SRC、AKT1、ESR1、MMP9和EGFR這5個靶點基因在正常肺組織和肺癌患者肺組織中有極顯著的表達差異。SRC、AKT1和MMP9低表達組的患者總體生存率大于高表達組，而ESR1和EGFR高表達組的患者總體生存率大于低表達組。以上結果說明，SRC、AKT1、ESR1、MMP9和EGFR在正常組織和肺癌組織中的蛋白水平存在差異，且與肺癌的預后密切相關，從而更有力地說明這些關鍵靶點與肺癌緊密相關，影響著肺癌的發生與發展過程。

4? ? 結論

本研究發現羅漢果中9個與肺癌相關的有效成分，檢索這9個有效成分的靶點與肺癌相關靶點，取交集得到295個作用靶點，分析295個作用靶點發現氮代謝信號通路、cAMP信號通路、HIF-1信號通路、TNF信號通路等多條信號通路為主要作用通路。通過“化合物-靶點”與PPI網絡圖構建，篩選出與抗肺癌高度相關的4個有效成分和5個關鍵作用靶點。在蛋白水平上驗證了5個關鍵靶點的表達與肺癌發生發展有一定關系，生存分析結果進一步說明5個關鍵靶點與肺癌患者的預后密切相關。本研究分析了羅漢果通過多成分、多靶點、多通路治療肺癌的作用機制，為深入研究羅漢果治療肺癌的作用機制提供了一定的參考，為臨床上應用中藥治療肺癌和中藥現代化提供了新思路。

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The mechanism of the effective ingredients of Siraitia

grosvenorii in the treatment of lung cancer based on

network pharmacology

WANG Lei， LI Ziyu， ZHONG Yingying， AN Huan， YE Yun*

（School of Biological and Chemical Engineering， Guangxi University of Science and Technology，

Liuzhou 545006， China）

Abstract： The mechanism of the potential effects of Siraitia grosvenorii in the treatment of lung cancer was analyzed. 182 potential active ingredients were found in Siraitia grosvenorii through TCMSP? ? ? database and network pharmacological analysis. Four active ingredients and five key anti-lung cancer targets were screened by component-target and protein-protein interaction network. These 5 key targets were mainly enriched in cAMP， HIF-1 and TNF signaling pathways， and the transcription level and? protein level of them were differentially expressed in lung cancer tissues， which was related to the? prognosis of patients. The results of molecular docking with the above active ingredients and key? ? ? ?targets show that the docking effect of key target SRC gene with kaempferol was -9.9 kJ/mol， the? ?highest. This study reveals the mechanism of multi-ingredient， multi-target and multi-pathway of? ? ? ?Siraitia grosvenorii in the treatment of lung cancer， providing reference for further exploration of the strategies of lung cancer treatment.

Key words： Siraitia grosvenorii; lung cancer; network pharmacology; kaempferol; flazin; signaling? ? ?pathway

（責任編輯：于艷霞）