2型糖尿病患者血清膽紅素與尿微量白蛋白的關聯性*

宋子華 王 娜 李吉鎮 劉 雷

(1濟寧醫學院臨床醫學院，濟寧 272013；2濟寧醫學院附屬醫院，濟寧 272029)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)發病率逐年上升，其發病機制復雜，既往研究發現遺傳因素、糖脂代謝紊亂、氧化應激、炎癥等在DN的發病機制中起著重要作用[1]。最新研究表明，血清膽紅素與氧化應激介導的疾病密切相關，其輕度升高可降低疾病發病率，且血清膽紅素水平與心血管疾病、糖尿病并發癥、代謝綜合征等疾病發生率呈負相關[2]。本研究將探討2型糖尿病患者膽紅素與尿微量白蛋白的關聯性，為糖尿病腎病的防治提供新思路。

1 對象和方法

1.1 對象

選取2017年6月1日至2018年5月31日于濟寧醫學院附屬醫院住院的2型糖尿病患者766例,男性429例(56%)，女性337例(44%)。納入標準：1)符合由世界衛生組織制訂的T2DM的臨床診斷標準；2)年齡≥18歲；排除標準：1)其他類型DM；2)合并糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲昏迷、嚴重的感染等急性并發癥；3)心肺功能不全、肝腎損害、血液病及其他系統的嚴重疾??；4)惡性腫瘤；5)無妊娠、哺乳。根據尿微量白蛋白水平分為正常組和異常組，尿微量白蛋白<30mg/L為正常組，626例;尿微量白蛋白≥30mg/L為異常組，140例。本研究通過濟寧醫學院附屬醫院倫理委員會的批準。通過納入與排除標準。

1.2 方法

收集患者一般臨床資料,如年齡、性別、糖尿病病程、高血壓、吸煙飲酒史等,測量身高、體重和腰圍，計算BMI=體重(kg)/身高的平方(m2),收集肝腎功能、血脂、空腹血糖、糖化血紅蛋白等生化指標。尿微量白蛋白采用免疫比濁法檢測，收集方法為當晚21時至次日清晨7時的10h尿量，攪拌均勻后取15ml送檢。

1.3 統計學方法

2 結 果

2.1 兩組患者臨床資料

尿微量白蛋白異常組糖尿病病程長于正常組，肌酐、尿素氮、尿酸的水平均高于正常組。見表1。

2.2 2型糖尿病患者總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素水平與尿微量白蛋白的關聯性

圖1通過平滑曲線擬合2型糖尿病患者總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素與尿微量白蛋白的關聯性，當調整性別、年齡、吸煙、飲酒、糖尿病病程、高血壓、體重指數、低密度脂蛋白、總膽固醇、高密度脂蛋白、甘油三酯、極低密度脂蛋白、肌酐、尿素氮、天冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶后，結果顯示總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素與尿微量白蛋白呈曲線關系，并存在一個拐點。在拐點前，血清膽紅素與尿微量白蛋白呈負相關聯；在拐點后，血清膽紅素與尿微量白蛋白呈正相關聯。

表1 兩組患者的臨床資料比較

圖1 2型糖尿病患者總膽紅素、直接膽紅素、 間接膽紅素水平與尿微量白蛋白升高風險的 平滑曲線擬合

2.3 2型糖尿病患者總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素水平與尿微量白蛋白升高風險的多元線性回歸分析

當總膽紅素<13.4μmol/L時，總膽紅素每增加1μmol/L，尿微量白蛋白升高的風險降低21%(OR=0.79,95%CI0.71～0.88,P<0.05)；總膽紅素≥13.4μmol/L，總膽紅素每增加1μmol/L，尿微量白蛋白升高的風險增加9%(OR=1.09,95%CI1.03～1.15,P<0.05)。直接膽紅素<4.1μmol/L時，直接膽紅素每增加1μmol/L，尿微量白蛋白升高的風險降低34%(OR=0.66,95%CI0.49～0.89,P<0.05)；直接紅素≥4.1μmol/L，總膽紅素每增加1μmol/L，尿微量白蛋白升高風險增加120%(OR=2.20,95%CI1.37～3.53,P<0.05)。間接膽紅素<7.3μmol/L時,間接膽紅素每增加1μmol/L，尿微量白蛋白升高的風險降低47%(OR=0.53,95%CI0.41～0.70,P<0.05)；間接膽紅素≥7.3μmol/L，差異無統計學意義。

表2 2型糖尿病患者總膽紅素、間接膽紅素、 直接膽紅素水平與尿微量白蛋白升高風險的 多元線性回歸分析

3 討論

基于過去數十年的研究，我們對膽紅素認識已經發生了很大的變化，從血紅素分解代謝的產物、一種強大的抗氧化物質，到一種強大的信號分子，發揮其信號傳導功能[3]。越來越多的實驗和臨床證據表明，血清膽紅素與糖尿病、冠心病、高血壓等慢性疾病相關，較低的血清膽紅素濃度與高血壓、冠心病、糖尿病等的風險增加有關；而輕度升高的血清膽紅素水平則具有保護作用。

氧化應激與慢性炎癥密切相關，在糖尿病以及糖尿病血管并發癥的發病機制中起關鍵作用[4]。膽紅素通過影響CO的產生進而影響機體氧化應激水平，通過測定血清膽紅素可反應機體氧化應激狀態[5]。膽紅素抑制炎性細胞因子，有研究發現膽紅素可促進巨噬細胞的形成，進而分泌抗炎細胞因子IL-10、轉化生長因子-β等[6]。膽紅素在糖尿病中是氧化應激和慢性炎癥的重要生理調節因子[7]。膽紅素不僅可以抑制炎癥反應、氧化應激等，而且還可以調節脂質代謝[8-9]。有研究進一步證實較高水平的血清膽紅素可延緩2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化的進展[10]。

諸多研究證實一定水平的膽紅素是糖尿病的保護因素。研究發現吉爾伯特綜合征患者，其糖尿病微血管并發癥發病率較低[11]。華中科技大學的東風同濟隊列研究不僅證實了膽紅素對冠心病的保護作用，同時也證實了隨著糖尿病病程延長，膽紅素水平逐漸降低[12]。有研究發現血清膽紅素是空腹血糖受損和糖耐量異常的患者發生2型糖尿病的獨立危險因素，血清總膽紅素低水平使其患糖尿病顯著增加[13]。膽紅素可能是通過增強胰島素敏感性而發揮保護作用[14]。血清膽紅素水平降低是糖尿病足截肢事件的危險因素[15]。血清膽紅素水平低同樣與糖尿病視網膜病變風險增加顯著相關，同時血清膽紅素可作為一種生物標志物，可用于識別增殖性糖尿病視網膜的高?；颊遊16]。

日本學者Fuku于2008年分析2型糖尿病患者血清膽紅素濃度與尿白蛋白之間的關系，結果顯示血清膽紅素濃度是尿白蛋白排泄量的獨立因素，且與尿白蛋白排泄量呈負相關[17]。我國一項前瞻性研究結果表明低血清膽紅素濃度可能是2型糖尿病患者發生蛋白尿的危險因素[18-19]。

目前大多研究都探討了膽紅素水平與糖尿病腎病關系，且主要集中于總膽紅素，對于膽紅素水平的劑量效應關系探究較少，血清膽紅素也是具有一定范圍，膽紅素的高低也是具有相對性，超出正常范圍的膽紅素在臨床中依然被認為是有害代謝產物。尿微量白蛋白是診斷糖尿病腎病的主要依據，本研究從膽紅素劑量與尿微量白蛋白展開，從總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素3個方面分析，結果顯示總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素與尿微量白蛋白呈U型曲線關系，具有明顯拐點。在拐點前，隨著總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素升高，尿微量白蛋白下降，即負向預測；拐點后隨著總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素升高，尿微量白蛋白升高，即正向預測。這就提示在一定范圍的生理濃度下，總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素升高可以降低尿微量白蛋白，超出該范圍的膽紅素，即使處于正常范圍，對機體仍是有害的。

綜上所述，在一定范圍內膽紅素是糖尿病腎病的保護因素，與抗氧化應激、抑制炎癥反應、增強胰島素敏感性等有關。在糖尿病患者的日常管理和隨訪的中，臨床醫生應重視膽紅素水平，積極抗氧化治療，可能有助于阻滯糖尿病腎病的發生發展。且最近已有學者研究膽紅素在臨床的應用，如使用膽紅素納米顆?；蚰懠t素涂層支架對癌癥、炎癥和血管疾病進行靶向膽紅素治療，未來期待膽紅素在糖尿病的治療中發揮其作用。

利益沖突：所有作者均申明不存在利益沖突。