新型大位阻氮雜環卡賓咪唑啉鹽的合成

沈 安，陸輝揚，曹育才

(1.上?；ぱ芯吭河邢薰?，上海 200062;2.聚烯烴催化技術與高性能材料國家重點實驗室，上海 200062;3.上海市聚烯烴催化技術重點實驗室，上海 200062)

0 前言

咪唑(啉)型氮雜環卡賓的應用廣泛，不僅催化活性高，而且對空氣、水的穩定性也好。通過氮原子上引入取代基可以進一步強化咪唑(啉)型氮雜環卡賓的電子特性與空間性能，在不同類型的催化反應中取得較好效果。利用不同結構苯基取代的咪唑(啉)型氮雜環卡賓作為配體能高效催化碳碳偶聯反應[12-15]；針對特殊的反應情況，可選用更大空間位阻的配體[16]，并通過遠端電子效應調節機制，進一步提升催化效果[17]。ORGAN M G等[18]針對氮原子上苯環的取代基團進行改造，拓展了配體的種類；而針對氮雜環上C4和C5位取代基團的改造，則有利于Negishi反應中的β-H消除[19]。

此外，針對氮雜環卡賓的環骨架還可以在N1和N3位引入非對稱取代基團或構型可變的大位阻基團，使氮雜環卡賓配體能更好地適應不同催化循環階段對位阻的不同需求[20-23]。

目前，咪唑(啉)型氮雜環卡賓結構上的修飾集中于氮原子所連苯環的取代基團上，且均為烷基或烷芳基團，種類還不夠豐富。筆者從咪唑(啉)型氮雜環卡賓結構設計出發，合成了大位阻咪唑(啉)型氮雜環卡賓，進一步豐富該類配體的結構種類。在取代基團的選擇上，引入含有氮、氧等雜原子基團，同時充分考慮取代基的位阻效應，優先選擇了含雜原子的五元環吡咯烷取代基和六元環嗎啉取代基。

1 實驗部分

1.1 主要試劑

2,6-二氯硝基苯(純度96%)、鈀碳(Pd/C，質量分數5%)、硼烷二甲硫醚-四氫呋喃(DMSB，濃度2 mol/L)、原甲酸三乙酯(純度99%)、吡咯烷(純度99%)，安耐吉化學試劑有限公司；

嗎啉(純度98%)、丁二酮(純度98%)、氯甲基乙醚(純度95%)、三甲基氯硅烷(TMSCl，純度98%)、三乙胺(純度99%)，上海九鼎化學科技有限公司；

草酰氯(純度98%)，國藥集團化學試劑有限公司；

吡啶(Py，純度99%)、4-二甲胺基吡啶(DMAP，純度99%)，梯希愛(上海)化成工業發展有限公司；

乙二醛(純度98%)、無水甲酸(純度99%)、硼氫化鈉、四氫鋁鋰、無水硫酸鈉、氯化鈉、氯化鉀(分析純)，江蘇強盛功能化學股份有限公司；

二氯甲烷、甲苯(TOL)、乙酸乙酯(EA)、四氫呋喃(THF)、正己烷(HEX)、甲醇、乙醇(分析純)，上海邁瑞爾化學技術有限公司。

1.2 主要設備及儀器

核磁共振譜儀，JNM-ECZ500，頻率為500 MHz，日本電子株式會社；

集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，HF101S 型，鞏義市予華儀器有限公司；

循環水式真空泵，SHB-III型，上海衛凱儀器設備有限公司；

旋轉蒸發儀，N-1210B 型，東京理化器械株式會社。

1.3 實驗方法

設計的氮雜環卡賓咪唑鹽合成路線見圖1。

圖1 氮雜環卡賓咪唑鹽合成路線

1.3.1 2,6-二嗎啉硝基苯7a的合成

在200 mL的圓底燒瓶中加入2,6-二氯硝基苯(6.99 g,36.4 mmol)和嗎啉(90.60 g,1 040 mmol)，混合后置于120 ℃油浴反應7 h。反應結束后，將反應液倒入50 mL CH2Cl2中，用水洗滌，用10 mL CH2Cl2萃取水相3次，合并有機相后用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去溶劑，然后加入50 mL正己烷加熱回流并濾去不溶物，濾液用正己烷重結晶得到9.07 g橙色固體，產率為85%。核磁共振氫譜(1H-NMR)(500 MHz,CDCl3)化學位移(δ):7.39 (三重峰(t),偶合常數(J)=8.1 Hz,1H),7.02 (雙重峰(d),J=8.2 Hz,2H),3.81～3.69 (多重峰(m),8H),3.03～2.88 (m,8H)。

1.3.2 2,6-二嗎啉苯胺8a的合成

在1 L的圓底燒瓶中加入2,6-二嗎啉硝基苯(5.10 g,17.4 mmol)、乙醇(350 mL)、5%(質量分數，下同)Pd/C(1.85 g,0.87 mmol)，然后用N2置換3次，再用H2(0.1 MPa)置換3次，最后在H2(0.2 MPa)的氛圍中保持30 ℃并劇烈攪拌8 h。反應液經硅藻土過濾除去Pd/C，濾液旋蒸至40 mL，然后置于-30 ℃的環境下緩慢加入80 mL蒸餾水，析出固體，過濾干燥后得到3.44 g白色固體，產率為75%。1H-NMR(500 MHz,CDCl3)δ:6.88～6.66 (m,3H),4.26 (寬峰(bs),2H,NH),4.07～3.56 (m,8H),3.09～2.81 (m,8H)。

1.3.3N,N′-雙(2,6-二嗎啉苯基)丁二酮亞胺9a的合成

在25 mL的三口燒瓶中加入化合物8a(1.05 g,4 mmol)，用N2置換3次，再依次加入丁二酮(2 mmol)、10 mL甲醇和催化量的甲酸，然后室溫攪拌72 h。反應結束后抽濾，并用10 mL甲醇洗滌濾餅，得0.7 g黃色固體9a，產率為60%。1H-NMR (500 MHz,CDCl3)δ:7.05 (t,J=8.1 Hz,2H),6.73 (d,J=8.2 Hz,4H),3.75 (dddd，J=35.0 Hz、11.0 Hz、6.3 Hz、2.8 Hz,16H),3.31 (ddd，J=12.0 Hz、6.5 Hz、3.0 Hz,8H),2.69 (ddd,J=11.8 Hz、6.4 Hz、2.7 Hz,8H),1.92 (單峰(s),6H)。核磁共振碳譜(13C-NMR)(125 MHz,CDCl3)δ:166.80,142.01,138.68,124.51,112.67,67.46,50.70,15.01。

1.3.4N,N′-雙(2,6-二嗎啉苯基)-2,3-丁二胺10a的合成

在25 mL的三口燒瓶中加入9a(0.23 g,0.4 mmol)，用N2置換3次，再依次加入3 mL THF、1 mL TOL和1 mL DMSB溶液(2 mmol)，然后加熱回流反應7 h，溶液變為澄清透明。反應液冷卻至0 ℃，邊攪拌邊緩慢滴加甲醇進行淬滅反應至無氣泡產生為止，再用20 mL二氯甲烷萃取3次，有機相用無水硫酸鈉干燥，旋蒸得0.21 g固體10a，產率為88%。1H-NMR (500 MHz,CDCl3)δ:6.91～6.64 (m,6H),5.22 (bs,2H,NH),3.75 (t,J=4.6 Hz,16H),3.53 (s,4H),2.91 (t,J=4.6 Hz,16H),1.24 (s,6H)。13C-NMR (125 MHz,CDCl3)δ:142.64,137.55,120.12,115.80,67.59,51.48,44.92,29.80。

1.3.5N,N′-雙(2,6-二嗎啉苯基)-2,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物11a的合成

在10 mL雙口圓底燒瓶中依次加入化合物10a(2.44 g,4.2 mmol)，NH4Cl(0.2 g,4.5 mmol)，用N2置換3次后再加入原甲酸三乙酯(1 g,7 mmol)，然后升溫至110 ℃反應2 h。反應液用二氯甲烷溶解后過濾除去不溶物，濾液自然結晶，過濾并用1 mL乙醚洗滌，濾餅干燥至恒重得到1.79 g白色固體11a，產率為68%。1H-NMR (500 MHz,CDCl3)δ:8.19 (s,1H),7.52 (t,J=8.0 Hz,2H),7.33 (d,J=8.0 Hz,2H),7.23 (d,J=8.0 Hz,2H),5.51 (四重峰(q),J=5.5 Hz,2H),3.94 (dtq,J=14.5 Hz、9.0 Hz、3.0 Hz,8H),3.59 (s,8H),3.27 (ddd,J=11.5 Hz、6.0 Hz、3.0 Hz,4H),2.96～2.84 (m,12H),1.37 (d,J=6.0 Hz,6H)。13C-NMR (125 MHz,CDCl3)δ:157.63,149.32,148.41,131.39,125.25,121.40,120.08,67.09,66.92,63.90,55.00,52.47,19.58。

1.3.6 2,6-二吡咯烷硝基苯7b的合成

在200 mL圓底燒瓶中加入2,6-二氯硝基苯(3.84 g,20.0 mmol)和吡咯烷(51 mL，600 mmol)混合物置于120 ℃油浴反應7 h。反應結束后，將反應液倒入50 mL CH2Cl2中，用水洗滌，用10 mL CH2Cl2萃取水相3次，合并有機相后用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去溶劑，然后加入50 mL正己烷加熱回流并濾去不溶物，濾液用正己烷重結晶得到5.05 g固體7b，產率為96%。1H-NMR (500 MHz,CDCl3)δ:7.08 (t,J=8.3 Hz,1H),6.33 (d,J=8.3 Hz,2H),3.30～3.13 (m,8H),1.96～1.80 (m,8H)。

1.3.7 2,6-二吡咯烷苯胺8b的合成

在1 L圓底燒瓶中加入2，6-二吡咯烷硝基苯(4.55 g,17.4 mmol)、乙醇350 mL、5%Pd/C(1.85 g,0.87 mmol)。將燒瓶先用N2置換3次，再用H2(0.1 MPa)置換3次，最后置于H2(0.2 MPa)氛圍中并保持30 ℃劇烈攪拌8 h。過濾所得懸浮液，濾液除去溶劑得到淺黃色固體3.67 g，將其置于500 mL錐形瓶中并加入20 mL乙醇，通過加熱使其全部溶解，然后再置于-30 ℃的環境下并緩慢加入80 mL蒸餾水，析出大量固體，過濾干燥后得到3.54 g白色固體8b，產率為88%。1H-NMR (500 MHz,CDCl3)δ:6.83～6.59 (m,3H),4.02 (bs,2H,NH),3.07 (td,J=6.4 Hz、5.2 Hz、2.6 Hz,8H),1.98～1.82 (m,8H)。

1.3.8N,N′-雙(2,6-二吡咯烷苯基)乙二酰胺9b的合成

在N2氛圍下向25 mL三口瓶中依次加入化合物8b(0.5 g,2.16 mmol)、少許分子篩、Py(0.2 mL,1 mmoL)、催化量DMAP和THF (7 mL)，然后降溫至-5 ℃并緩慢滴加草酰氯(0.13 g,1 mmol)，再逐漸恢復至室溫反應9 h。向反應液中滴加幾滴甲醇淬滅草酰氯，然后濾去不溶物，濾液用10 mL二氯甲烷稀釋并用水洗滌3次，收集有機相后用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去溶劑后用柱層析純化(V(HEX)∶V(EA)=1∶2)得到0.25 g黃色固體9b，產率為48%。1H-NMR (500 MHz,CDCl3)δ:8.91 (bs,2H,NH),7.07 (t,J=8.2 Hz,2H),6.44 (d,J=8.2 Hz,4H),3.32～2.91 (m,16H),1.97～1.75 (m,16H)。13C-NMR (125 MHz,CDCl3)δ:157.66,148.77,128.54,124.53,116.24,67.47,52.03。

1.3.9N,N′-雙(2,6-二吡咯烷苯基)乙二胺鹽酸鹽10b的合成

在N2氛圍下稱取9b(0.2 g,0.38 mmol)加入25 mL反應瓶中，再加入DMSB溶液(0.14 g,1.9 mmol)和THF (5 mL)，然后在回流溫度下反應8 h。反應液冷卻至0 ℃，邊攪拌邊緩慢滴加1 mol/L HCl 至pH<4，然后用質量分數為10%的NaOH溶液調節至pH>8，再用50 mL二氯甲烷稀釋后水洗3次，有機相用無水硫酸鈉干燥，旋除45 mL溶劑，再邊劇烈振蕩邊滴加幾滴HCl至出現大量白色固體，過濾后得85.4 mg產物10b，產率為40%。1H-NMR (500 MHz,CDCl3)δ:6.92～6.50 (m,6H),4.93 (bs,2H,NH),3.17 (m,4H),3.03 (dq,J=9.7 Hz、6.1 Hz、4.8 Hz,16H),2.04～1.72 (m,16H)。13C-NMR (125 MHz,CDCl3)δ:141.64,137.03,119.87,112.71,50.98,44.93,24.39。

1.3.10N,N′-雙(2,6-二吡咯烷苯基)咪唑啉鎓氯化物11b的合成

在10 mL雙口圓底燒瓶中依次加入化合物10b (1.5 g,4.2 mmol)和NH4Cl (0.2 g,4.5 mmol)，用N2置換3次后再注入原甲酸三乙酯(1 g,7 mmol)，然后升溫至110 ℃反應2 h。將反應液用二氯甲烷溶解后過濾除去不溶物，濾液自然結晶，過濾并用1 mL乙醚洗滌，干燥至恒重得到1.23 g粉色固體11b，產率為68%。1H-NMR (500 MHz,CDCl3)δ:7.77 (s,1H),7.28～7.25 (m,2H),6.81 (d,J=8.2 Hz,4H),4.64 (s,4H),3.16 (t,J=6.3 Hz,16H),1.95 (t,J=6.4 Hz,16H)。13C-NMR (125 MHz,CDCl3)δ:160.41,147.97,130.57,130.48,122.46,113.88,113.84,53.53,51.74,25.48。

2 結果與討論

從咪唑(啉)型氮雜環卡賓結構設計出發，引入具有電子效應調節能力的大位阻基團嗎啉和吡咯烷，分別通過5步反應得到最終產物11a和11b，其1H-NMR見圖2、圖3。由于反應路線涉及大位阻基團，且引入的嗎啉和吡咯烷基團電負性相對更大，因此整體反應難度較大、副產物多、產率不高。通過改變合成路線，優化合成方法，最終分別以23%和11%的總產率得到新型大位阻取代氮雜環卡賓咪唑啉鹽。

圖2 化合物11a的1H-NMR

圖3 化合物11b的1H-NMR

2.1 化合物11a的合成路線優化

按照最初的合成路線設計，化合物9a可參考文獻方法直接成環得到氮雜環卡賓咪唑鹽，但是，由于9a在有機溶劑中的溶解性極差，導致其在現有的反應條件下均不發生反應(見表1)。針對該情況修改了合成路線，先將9a還原成二胺10a，然后再環化成氮雜環卡賓咪唑啉鹽。對還原反應條件進行優化，結果見表2。

表1 化合物9a環化反應體系篩選

表2 化合物9a還原反應體系篩選

由表2可以看出：選用NaBH4作為還原試劑時不發生反應；選用LiAlH4時，還原性過強，產物以8a為主；采用DMSB/THF體系可以順利發生反應，進一步優化反應溶劑，最終以88%產率得到目標產物。

得到化合物10a后可以順利進行環化反應得到相應氮雜環卡賓咪唑啉鹽，反應總產率為23%。

2.2 化合物11b的合成路線優化

8b的穩定性差，特別是在醇類溶劑中極易變壞，反應要特別注意保護。8b和二醛的縮合反應較難發生，通過嘗試多種反應條件的優化策略，即優化溶劑種類——乙醇、正丙醇、TOL，優化催化酸——甲酸、乙酸，優化反應時間——24 h、48 h、72 h，溶劑除水——加分子篩，優化反應溫度——25 ℃、40 ℃、60 ℃、回流溫度，均無法得到目標二亞胺產物?？紤]到引入的吡咯烷基團可能增強苯胺化合物的堿性，影響正常的酸催化脫水縮合反應過程，從而可能導致乙二醛和8b只發生分子內的類Cannizzaro反應(見圖4)。

圖4 推測化合物8b與乙二醛可能的反應機理

因此，對含有吡咯烷基的化合物嘗試更換合成路線，考慮使用草酰氯和8b先制備酰胺，然后再通過酰胺還原的方法得到二胺。對制備酰胺的反應條件進行優化(見表3)，選用二氯甲烷/三乙胺體系，反應復雜無主產物；選用THF/三乙胺體系，反應以單?；a物為主，目標產物的產率很低；選用THF/Py體系，反應進行較為徹底，雖然有單?；a物，但分離產率可達35%；若使用DMAP作為催化劑，可加快反應速率，進一步提升反應產率至48%。

表3 化合物8b?；磻w系篩選

2.3 氮雜環卡賓咪唑(啉)鹽的應用

氮雜環卡賓咪唑(啉)鹽不僅可以作為小分子催化劑直接催化反應[24]，也可以作為配體與過渡金屬配位后參與催化反應[25]。

PATRA A等[26]利用氮雜環卡賓咪唑(啉)鹽實現芳香醛或脂肪醛與乙烯基磷酸酯分子間的Stetter反應。LIU J L等[27]報道了氮雜環卡賓咪唑(啉)鹽催化2-硝基半乳糖糖苷化反應，可為糖肽的合成提供新方法。該類反應需要大位阻催化劑作為離去基團，而筆者合成的氮雜環卡賓咪唑(啉)鹽具有更大的位阻。

在過渡金屬催化領域，YENISARI B等[28]合成了二茂鐵取代的氮雜環卡賓咪唑(啉)鹽，可與金屬鈀形成穩定配合物。DENISOV M S等[29]則報道了金剛烷取代的氮雜環卡賓咪唑(啉)氯化鈀鹽，可實現碳氫鍵活化構建碳碳鍵。筆者合成的氮雜環卡賓咪唑(啉)鹽具有類似結構，也有望與多種過渡金屬配位形成配合物，用于催化反應，后續將繼續深入研究。

3 結語

以新結構氮雜環卡賓的合成為目標，在氮原子所連苯環上引入大位阻嗎啉和吡咯烷基團，成功實現2種新型氮雜環卡賓咪唑啉鹽的合成，通過反應條件的篩選與優化，總產率分別為23%和11%。作為新結構的氮雜環卡賓配體，該類咪唑啉鹽不僅具有較大的空間位阻，而且引入的嗎啉和吡咯烷取代基有可能在催化反應中調節電子效應，為催化反應的配體選型提供了更豐富的可能性。