不同劑量舒更葡糖鈉逆轉羅庫溴銨神經肌肉阻滯的效果

王文華 張寧 張春華 張穎 胡益民

南京醫科大學附屬常州市第二人民醫院麻醉科（江蘇常州213000）

羅庫溴銨是術中常用的骨骼肌松弛藥，具有起效迅速、耐受性強、對心血管系統無明顯影響等諸多特點［1-2］。與其他非去極化肌松藥相比，羅庫溴銨在輔助氣管插管方面具有明顯優勢，在進行快速氣管內插管時，羅庫溴銨可以替代琥珀酰膽堿［3-4］。然而，術中持續輸注羅庫溴銨會出現藥物蓄積，增加術后缺氧的風險［5］?，F有研究證實羅庫溴銨神經肌肉阻滯效果的逆轉對于促進患者康復和預防術后殘余神經肌肉阻滯具有重要意義，并可降低與麻醉相關重大并發癥發生率和死亡率［6］。新斯的明是目前臨床中最常用的肌松拮抗藥，但仍伴隨心絞痛、唾液分泌過多、腹部痙攣等諸多不良反應［7］。舒更葡糖鈉是一種新型氨基非去極化肌松藥特異性拮抗劑，于2017年在我國批準上市［8］?，F有研究顯示舒更葡糖鈉可以快速逆轉羅庫溴銨的神經肌肉阻滯效果，從而減少肌松藥物蓄積殘留、保證患者安全［9］。然而，現有研究多集中于歐洲、美洲，舒更葡糖鈉用于黃種人的最佳用藥劑量目前尚未明確。因此，本研究旨在探討舒更葡糖鈉逆轉羅庫溴銨神經肌肉阻滯效果的量效關系，計算舒更葡糖鈉的半數有效劑量（50% effective dose，ED50）和95%有效劑量（95%effective dose，ED95）。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究經過我院倫理委員會審核，所有患者均簽署知情同意書。選取我院2020年6月至2021年6月擬在我院擇期行耳鼻喉手術的成年患者50 例納入研究。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）年齡18 ～65 歲；（2）ASA Ⅰ-Ⅱ級；（3）體質量指數（body mass index，BMI）18.5～27.9 kg/m2；（4）全身麻醉下實施耳鼻喉手術；（5）手術時長預計＞90 min；（6）同意參與本試驗并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 （1）Mallampati 氣道分級高于Ⅱ級；（2）肝腎功能異常；（3）已知或疑似神經肌肉疾??；（4）糖尿病合并外周神經病變；（5）麻醉藥物過敏史；（6）惡性高熱史；（7）正在服用苯妥英鈉、碳酸鋰等可與羅庫溴銨產生相互作用的藥物；（8）懷孕或哺乳期婦女。

1.3 方法

1.3.1 麻醉方法 患者入室后開放一側上肢靜脈通路，靜脈滴注乳酸林格氏液5 mL/（kg·h）。連接監護儀監測心率（heart rate，HR）、平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）、血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）等一般體征。連接腦電雙頻指數（bispectral index，BIS）監測儀監測患者BIS。靶控輸注丙泊酚3 ～3.5 μg/mL、舒芬太尼1 ～3 ng/mL 進行麻醉誘導。當患者睫毛反射消失表示患者意識完全消失。隨后靜脈注射羅庫溴銨1 mg/kg。靜脈泵注丙泊酚和瑞芬太尼進行麻醉維持，維持BIS 在40 ～60 之間。

1.3.2 肌松監測方法 于麻醉誘導前連接TOF Watch SX 肌張力監測儀監測四個成串刺激（train of four stimulation，TOF）。將負極放置于腕部尺側腕曲肌橈側的腕紋近端1 cm 處，正極放置于負極附近3 ～6 cm 處，通過刺激尺神經監測拇收肌收縮效應。先給予50 Hz、持續5 s 的強直刺激，隨后調整手指、手腕、前臂位置，保持水平后進行持續3 min的TOF刺激。T4/T1的比值維持在0.95 ～1.05之間視為校正成功，開始記錄基線數據。靜脈注射羅庫溴銨，當T4/T1 為0 時，每隔6 min 實施1 次強直刺激后單刺激肌顫搐計數（post-tetanic count，PTC）。使用保溫毯維持上肢溫度高于32 ℃。若術中PTC 計數≥2，則追加羅庫溴銨0.2 mg/kg。

1.3.3 舒更葡糖鈉用藥方法 于手術結束后PTC計數1 ～2 次時即刻靜脈注射對應劑量的舒更葡糖鈉，注射時間＜10 s。由麻醉護士依照患者體重使用0.9%氯化鈉注射液配置為5 mL 舒更葡糖鈉溶液并交由麻醉醫生。麻醉醫生不清楚藥物劑量。術中常規配置腎上腺素和甲強龍備用。

1.3.4 ED95測定方法 使用Dixon 序貫法調整舒更葡糖鈉用藥劑量。第1 名患者靜脈注射初始劑量舒更葡糖鈉4 mg/kg，藥物劑量梯度為0.5 mg/kg。若上一位患者成功逆轉羅庫溴銨神經肌肉阻滯效果，下一位患者舒更葡糖鈉劑量下調一個梯度；若上一位患者并未逆轉羅庫溴銨神經肌肉阻滯效果，下一位患者舒更葡糖鈉劑量上調一個梯度。依照上述規則直至納入50 例患者為止。成功逆轉羅庫溴銨神經肌肉阻滯效果的評判標準［10］為靜脈注射舒更葡糖鈉后2 min 內TOF 監測顯示T4/T1 ≥0.9。

1.3.5 分組 依據ED50和ED95具體值及各劑量樣本量情況，對比舒更葡糖鈉4 mg/kg 組（Sugammadex 4 mg/kg group，S4組）、舒更葡糖鈉3.5 mg/kg 組（Sugammadex 3.5 mg/kg group，S3.5組）、舒更葡糖鈉3 mg/kg 組（Sugammadex 3 mg/kg group，S3組）的一般資料。結果顯示，三組患者年齡、性別等一般情況差異均無統計學意義（P＞0.05）。三組患者一般資料的比較見表1。

表1 三組患者一般資料的比較Tab.1 Comparison of general data in three groups between patients ±s

表1 三組患者一般資料的比較Tab.1 Comparison of general data in three groups between patients ±s

注：“-”為使用Fisher 確切概率法

組別S4組S3.5組S3組F/χ2值P 值例數12 22 13年齡（歲）31.1±10.4 33.6±11.1 32.6±12.4 0.190 0.827性別（男/女）6/6 13/9 8/5 0.386 0.825 BMI（kg/m2）23.2±2.4 23.4±2.9 22.9±3.0 0.129 0.879 ASA 分級（Ⅰ/Ⅱ）9/3 18/4 10/3-0.904

1.4 結局指標 由不清楚舒更葡糖鈉用藥劑量的麻醉醫生對結局指標進行評估記錄。記錄所有患者神經肌肉阻滯恢復成功或失敗情況。記錄舒更葡糖鈉注射前、注射后即刻、注射后1、2、5 min 的HR 和MAP?；颊咴诎喂芎笏蚉ACU 觀察1 h，并記錄低血壓、心動過緩、惡心嘔吐、頭暈以及過敏反應發生情況。

1.5 統計學方法 使用SPSS 22.0 進行數據分析。使用Probit 回歸分析計算舒更葡糖鈉逆轉羅庫溴銨神經肌肉阻滯效果的ED50和ED95。計量資料組內各時點比較使用單因素方差分析或秩和檢驗進行分析。計數資料使用χ2檢驗或Fisher 精確概率法進行分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 舒更葡糖鈉ED50和ED95劑量反應使用Probit模型（Bliss 法）進行估計，模型公式為：Probit（p）=-8.220+2.361×劑量（其中p 為劑量反應概率）。并且通過劑量反應表格可知，舒更葡糖鈉逆轉羅庫溴銨神經肌肉阻滯效果的ED50為3.481 mg/kg（95%CI：3.310 ～3.652）、ED95為4.178 mg/kg（95%CI：3.769 ～4.587）。所納入50 例患者的神經肌肉阻滯恢復情況見圖1。舒更葡糖鈉逆轉羅庫溴銨神經肌肉阻滯效果的劑量反應見圖2。

圖1 神經肌肉阻滯恢復情況Fig.1 Recovery of neuromuscular block

圖2 舒更葡糖鈉逆轉羅庫溴銨神經肌肉阻滯效果的劑量反應Fig.2 Dose response of sodium sugeng gluconate reversing the neuromuscular block effect of rocuronium

2.2 HR 和MAP 三組患者舒更葡糖鈉注射前、注射后即刻、注射后1、2、5 min 的HR 和MAP 的比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。S4組和S3組組內各時點HR 和MAP 的比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。S3.5組患者注射后1、2、5 min 的HR 明顯低于注射前，差異有統計學意義（P＜0.05）。三組患者各時點HR 的比較見表2；三組患者各時點MAP 的比較見表3。

表2 三組患者各時點HR 的比較Tab.2 Comparison of HR in three groups at each time point ±s

表2 三組患者各時點HR 的比較Tab.2 Comparison of HR in three groups at each time point ±s

注：*P ＜0.05，與同組注射前相比

組別S4組S3.5組S3組F 值P 值例數12 22 13注射前71±8 74±10 69±10 1.187 0.315注射后即刻69±9 70±11 68±10 0.158 0.854注射后1 min 66±7 64±5*66±7 0.623 0.541注射后2 min 67±6 64±7*65±8 0.701 0.501注射后5 min 66±8 65±6*66±7 0.126 0.882

表3 三組患者各時點MAP 的比較Tab.3 Comparison of MAP in three groups at each time point ±s

表3 三組患者各時點MAP 的比較Tab.3 Comparison of MAP in three groups at each time point ±s

組別S4組S3.5組S3組F 值P 值例數12 22 13注射前83±8 85±11 85±9 0.187 0.831注射后即刻82±9 82±8 83±10 0.060 0.942注射后1 min 80±7 81±8 80±7 0.104 0.901注射后2 min 81±9 83±9 82±8 0.209 0.812注射后5 min 79±8 81±10 81±8 0.220 0.803

2.3 不良反應 三組患者低血壓、心動過緩、惡心嘔吐、頭暈以及過敏反應發生率的比較差異無統計學意義（P＞0.05）。S3.5組有1 例患者疑似出現過敏反應，主要表現為面部和軀干潮紅，靜脈注射甲強龍40 mg 后緩解。三組患者術后不良反應的比較見表4。

表4 三組患者術后不良反應的比較Tab.4 Comparison of postoperative adverse reactions among three groups 例（%）

3 討論

TOF 是臨床中監測神經肌肉傳遞功能關鍵指標，兼有單刺激和強直刺激的優點，當T4/T1 ≥0.9時視為肌力完全恢復［11］。PTC 則是由強直刺激和單刺激復合組成，利用強直刺激的衰減和強直刺激后的易化，探測比單刺激和TOF 不出現肌顫時更深層的肌松程度［12］。因此，本研究采用TOF 聯合PTC 計數的方式監測肌松程度并指導術中羅庫溴銨用藥劑量。

舒更葡糖鈉經靜脈注射后可立即分布在細胞外液中包裹非去極化肌松藥，發揮拮抗神經肌肉阻滯的效果［13］。另外，舒更葡糖鈉與羅庫溴銨形成的復合物十分穩定，并且不受溫度和PH 值的影響，使組織中的羅庫溴銨濃度迅速下降，進一步拮抗羅庫溴銨的肌松效果［14］。目前，舒更葡糖鈉的推薦劑量為2 ～4 mg/kg，本研究以4 mg/kg 作為初始劑量，結果顯示約有83%舒更葡糖鈉4 mg/kg的患者能夠成功逆轉羅庫溴銨神經肌肉阻滯，而舒更葡糖鈉3.5 mg/kg 的患者中僅有59%成功逆轉神經肌肉阻滯。計算得出舒更葡糖鈉的ED95為4.178 mg/kg，略高于推薦劑量。

血流動力學波動是舒更葡糖鈉常見的不良反應之一。SIMS 等［15］研究顯示，靜脈注射舒更葡糖鈉能夠明顯降低患者心率，并且該現象呈劑量相關。在本研究中，三組患者舒更葡糖鈉注射后各時點心率組間比較無明顯差異，但S3.5組患者心率在注射后1 min 呈現下降趨勢，可能與本研究所使用舒更葡糖鈉的最大用藥劑量僅為4.5 mg/kg 有關。平均動脈壓的變化在舒更葡糖鈉注射后各時點并無明顯差異，該結果與SHIN 等［16］研究結果一致。

舒更葡糖鈉的相關不良反應種類較多，其中低血壓、心動過緩、惡心嘔吐、頭暈是常見的不良反應［17］。在本研究中，上述不良反應發生率與舒更葡糖鈉并未見明顯相關性，組間比較無明顯差異。JAHR 等［18］研究顯示，舒更葡糖鈉相關不良反應呈現劑量相關性，當使用劑量大于16 mg/kg 時發生率明顯上升，而低于該劑量時差異并不顯著。值得注意的是，舒更葡糖鈉所誘發的過敏反應在臨床使用中時有報道，目前研究顯示舒更葡糖鈉所致過敏反應的主要臨床表現包括潮紅、蕁麻疹、紅斑疹、舌腫脹、支氣管痙攣等［19］。本研究中有1 例患者在注射舒更葡糖鈉出現面部和軀干潮紅，疑似過敏反應，經靜脈注射甲強龍后緩解。另外，目前已有舒更葡糖鈉重度過敏反應致死的個案報道［20］。因此在臨床使用中需要密切觀察患者狀態及血流動力學指標。

本試驗尚存在以下局限性。首先，本研究僅納入18 ～65 歲患者，因此所得結論并不適用于老年患者。其次，本研究納入無肝腎功能損害的患者，而舒更葡糖鈉主要經腎臟代謝，因此對于腎功能不全的患者而言，舒更葡糖鈉的ED95仍需更多研究加以驗證。

綜上所述，舒更葡糖鈉逆轉羅庫溴銨神經肌肉阻滯效果的ED50為3.481 mg/kg（95%CI：3.310 ～3.652）、ED95為4.178 mg/kg（95%CI：3.769 ～4.587），用藥期間需注意預防心動過緩等不良反應。