扶正活血湯聯合英夫利昔單抗治療克羅恩病*

趙雷，趙玉瑤，趙法新

河南省中醫藥研究院附屬醫院，河南 鄭州 450004

克羅恩病又稱為節段性腸炎或肉芽腫性腸炎，可發生于口腔至肛門之間的任何部分，最常見于小腸的末端回腸，是一種常見的慢性非特異性炎性疾病[1-2]?？肆_恩病的發生原因及病理生理機制目前尚不清楚，其發生可能與遺傳、凝血功能異常、環境等因素有一定關系[3]?？肆_恩病具有遷延難愈、反復發作的臨床特點，主要臨床表現為發熱、腹痛、腹瀉、低蛋白血癥、負氮平衡、貧血、體質量下降等[4-5]。英夫利昔單抗(infliximab，IFX)是一種腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)人鼠嵌合單克隆抗體，是我國最早用于治療克羅恩病的藥物，可通過抑制TNF-α發揮炎性抑制作用，促進病情的恢復[6-7]。但是仍有些患者采用英夫利昔單抗治療克羅恩病療效欠佳，且長期使用該類藥物會對患者的肝臟與胃腸道產生損傷[8]。本研究旨在探討扶正活血湯聯合英夫利昔單抗治療克羅恩病的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料通過非盲法隨機對照研究，選擇2019年1月至2020年12月于河南省中醫藥研究院附屬醫院消化內科進行治療的成年中重度克羅恩病患者96例，隨機分為治療組與對照組，每組各48例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經我院倫理委員會批準[倫理批號：2018年倫審批(科研)第10號]，各組患者均為自愿參加。

表1 兩組患者一般資料比較 例)

1.2 樣本量估算據樣本量估算公式[9]：

N=[π1(1-π1)+π2(1-π2)][(μα+μβ)/(π1-π2)]2

其中N為治療組和對照組所需樣本量，α為Ⅰ類錯誤的概率，取0.05；β為Ⅱ類錯誤的概率，取0.1；μ為他們分別對應的數值；π1和π2分別為兩組的預期有效率，根據查閱文獻以及預實驗結果，治療組有效率約為85%，對照組約為61%，查表并計算得N≈43例，考慮失訪以及拒訪的最多為10%，43+43×0.1≈48，最終至少需要的治療組和對照組研究對象各為48例，總計96例。

1.3 診斷標準所有克羅恩病患者的診斷均參照《2010年世界胃腸病學組織關于炎癥性腸病診斷和治療的實踐指南》中關于克羅恩病的診斷標準[10]。

1.4 病例納入與排除標準(自擬)納入標準：①參照診斷指南確診為克羅恩病[10]；②經組織病理學確認；③年齡≥18歲；④病變部位：回腸末端；⑤處于中、重度活動期；⑥知情同意。

排除標準：①伴有糖尿病、腸梗阻、腸腫瘤以及腸穿孔的患者；②伴有重大器質性疾病的患者；③對使用藥物過敏的患者；④近兩個月內曾經使用過免疫抑制藥物或者糖皮質激素的患者；⑤具有腸道手術史患者。

1.5 治療方法所有患者戒煙戒酒，忌海鮮、冷酸、辛辣飲食，合理運動，保證足夠睡眠，按照靜息能量消耗30～35 kJ·kg-1補充營養。對照組在此基礎上靜脈滴注英夫利昔單抗(類克，Cilag AG公司生產，注冊證號：S20120012)，藥物使用方法：第1周、2周、6周靜脈滴注英夫利昔單抗5 mg·kg-1，之后每隔8周靜脈滴注英夫利昔單抗5 mg·kg-11次，英夫利昔單抗使用前靜脈注射地塞米松靜5 mg，用于預防變態反應。治療組在對照組基礎上加入自擬扶正活血湯保留灌腸，扶正活血湯組方：丹參20 g，生黃芪20 g，三七12 g，白茯苓30 g，當歸12 g，山藥 15 g，川芎10 g，厚樸15 g，赤芍12 g，烏藥12 g，枳殼 8 g，延胡索10 g，山楂10 g，甘草6 g。具體灌腸步驟如下：將所有中藥加水1 000 mL浸泡1 h，文火煎至200～300 mL備用；患者在灌腸之前將大便排空，側臥，屈曲雙腿，抬高臀部，患者肛門周圍用液狀石蠟潤滑，當扶正活血湯藥液冷卻至38～40 ℃后，將灌腸器插入肛門約20 cm處，將扶正活血湯藥液以 40～50滴·min-1的速度緩緩注入，灌腸液面距肛門不超過30 cm，完成后囑患者盡量臀部抬高，側臥至少30 min，隔天灌腸1次，治療周期為6個月。

1.6 觀察指標比較兩組患者治療前后的主要臨床癥狀、生化指標、克羅恩病簡化內鏡評分(simplified endoscopic score of Crohn disease，SES-CD)、克羅恩病活動指數(Crohn disease activity index，CDAI)、炎性因子水平、Th1/Th2細胞比例、臨床療效。主要臨床癥狀參照《中藥新藥臨床研究指導原則》所述包括發熱、腹痛腹瀉、食欲不振、營養不良4項，主要臨床癥狀分為無、輕、中、重4個等級，分別對應評分為0～3分[11]。SES-CD評分包括潰瘍的大小與面積、受累腸道面積以及腸腔狹窄情況，反映了克羅恩病患者的腸道黏膜病變程度，其得分低于3分表示正常，得分3～30分表示輕度活動，得分11～20分表示中度活動，得分超過20分表示重度活動[12]。CDAI主要反映克羅恩病患者的疾病嚴重程度，評分150～220分表示輕度活動期，221～450分表示中度活動期，>450分表示重度活動期[13]。炎性因子包括白細胞介素-10(interleukin-10，IL-10)與腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，炎性因子的測定采用酶聯免疫吸附法。Th1/Th2細胞比例采用流式細胞儀進行測定計算。

1.7 臨床療效判定標準治療后臨床癥狀消失，CDAI<150分為顯效；治療后臨床癥狀減輕，CDAI較前下降>100分為有效；治療后臨床癥狀無改善或加重，CDAI>150分且較前上升>100分為無效[14-15]。

有效率=(顯效+有效)/n×100%

2 結果

2.1 兩組患者治療前后主要臨床癥狀評分比較治療前，兩組患者的發熱、腹痛腹瀉、食欲不振、營養不良癥狀評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的發熱、腹痛腹瀉、食欲不振、營養不良癥狀均得以顯著緩解(P<0.05)；與對照組比較，治療組克羅恩病患者在治療后的發熱、腹痛腹瀉、食欲不振、營養不良癥狀緩解更為顯著(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后主要臨床癥狀評分比較 分)

2.2 兩組患者治療前后生化指標比較治療前，兩組患者的血紅蛋白、C反應蛋白、血沉水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的C反應蛋白、血沉均顯著降低，血紅蛋白顯著升高(P<0.05)；治療組患者治療后的C反應蛋白、血沉明顯低于對照組，血紅蛋白高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后生化指標比較

2.3 兩組患者治療前后SES-CD評分分布比較治療后，兩組患者的SES-CD評分分布均向低分組轉移(P<0.05)；與對照組比較，治療組患者在治療后的SES-CD得分更低(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后SES-CD評分分布比較 例

2.4 兩組患者治療前后CDAI評分分布比較治療前，兩組患者治療后的CDAI得分分布均向低分組轉移(P<0.05)；治療后，與對照組比較，治療組克羅恩病患者的CDAI更低(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后CDAI評分分布比較 例

2.5 兩組患者治療前后炎性細胞因子水平及Th1/Th2細胞比例比較治療后，兩組患者的IL-10水平顯著升高，TNF-α水平及Th1/Th2細胞比例顯著降低(P<0.05)；治療組患者IL-10水平顯著高于對照組，TNF-α水平及Th1/Th2細胞比例顯著低于對照組(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后炎性細胞因子水平及Th1/Th2細胞比例比較

2.6 兩組患者臨床療效比較治療組患者的有效率為81.25%，對照組患者的有效率為64.58%，治療組顯著高于對照組(P<0.01)，見表7。

表7 兩組患者臨床療效比較 例

3 討論

目前，克羅恩病的發生原因及病理生理機制尚不清楚，其發生可能與遺傳、環境、飲食有一定關系。有研究顯示，克羅恩病的發生發展及預后與免疫功能紊亂存在密切的關系[16]。在CD4+T淋巴細胞中Th1型細胞和Th2型細胞是最為常見的亞型，Th1/Th2細胞比例以及Th1型和Th2型細胞分泌的炎性細胞因子水平在克羅恩病的發生發展中發揮著重要作用[17-18]。Th1型細胞主要通過分泌TNF-α、干擾素等介導體液免疫與細胞免疫。Th2型細胞通過分泌IL-8、IL-10等發揮免疫炎性抑制作用。在機體遭遇各種致病因素之后，Th1/Th2細胞比例失衡，免疫功能紊亂，導致炎性因子大量分泌，導致腸黏膜水腫充血，表現出節段性潰瘍或肉芽腫性腸炎[19]。

英夫利昔單抗可以通過與巨噬細胞和免疫系統中的TNF-α靶點結合來阻斷炎癥反應，促進炎癥細胞和T淋巴細胞凋亡，還可以抑制IL表達，降低其毒性反應，促進腸道黏膜愈合[20-21]。但是仍有些患者采用英夫利昔單抗治療克羅恩病療效欠佳，且長期使用該藥物會對患者的肝臟、胃腸道產生損傷。

克羅恩病屬中醫“泄瀉”的范疇。中醫認為，飲食不節、水濕停滯、脾虛氣弱、氣血不暢、中焦氣機受阻，引發升降失職與運化無權而發為腹痛、泄瀉[22]?！皻庋郎?，經絡阻隔”在克羅恩病的發生發展中發揮了重要作用，在治療過程中宜活血化瘀、扶正調氣、化瘀通絡[23]。因此，本研究在克羅恩病常規應用英夫利昔單抗治療的基礎上加用扶正活血湯保留灌腸治療。扶正活血湯方中丹參、三七活血通絡，生黃芪、白茯苓、山藥補氣益氣，當歸、川芎、赤芍、山楂活血化瘀、通腑泄濁，烏藥、厚樸、枳殼、延胡索調正氣機[24-26]，甘草調和諸藥，全方共奏活血化瘀、扶正調氣、化瘀通絡之效。本研究結果顯示，治療組臨床治療有效率，顯著高于對照組；治療組的主要臨床癥狀、生化指標等得以顯著改善，SES-CD評分、CDAI明顯降低，炎性細胞因子水平及Th1/Th2細胞比例顯著降低，且治療組均優于對照組。

綜上所述，扶正活血湯聯合英夫利昔單抗治療克羅恩病患者療效顯著，可緩解病情，其原因可能與二藥聯用可以顯著降低炎性細胞因子水平及Th1/Th2細胞比例有關。