香參抗纖顆粒治療肝郁脾虛型肝纖維化*

王宇亮，李夢閣，郭淑云，李墨航，黨中勤，鈐培國

1.河南中醫藥大學第二附屬醫院/河南省中醫院，河南 鄭州 450002；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000

肝纖維化指各種原因(酒精、藥物、病毒、免疫、遺傳等)引起的肝內細胞外基質(extracellular matrix，ECM)成分的增生與沉積，最終導致肝臟結構與功能異常的病理變化。肝纖維化的病理過程幾乎是所有慢性肝病的共同病理過程。但其病理過程是多種免疫炎癥因素參與的一種可逆的肝損傷自我修復的過程。近年來，中醫藥治療肝纖維化取得了顯著的療效，能逆轉肝纖維化進程，但較靈敏的肝纖維化中醫療效評價指標仍在探索中。本研究采用香參抗纖顆粒治療肝郁脾虛型肝纖維化，不僅采取傳統的肝纖維化4項[層粘連蛋白(laminin，LN)、Ⅲ型前膠原(procollagen Ⅲ，PCⅢ)、Ⅳ型膠原(collagen type Ⅳ，Ⅳ-C)、透明質酸酶(hyaluronidase，HA)]指標，還采用肝纖維化無創診斷方法及血清診斷模型[FIB-4評分、谷草轉氨酶與血小板比率指數(glutamic oxalacetic transaminase and platelet ratio index，APRI)、Forns指數]指標，作為判定治療肝纖維化的療效指標，并觀察中醫藥對血清轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白細胞介素-22 (interleukin-22，IL-22)水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月至2019年12月在河南省中醫院肝膽脾胃病科門診就診的肝郁脾虛型肝纖維化患者108例，并按照隨機數字表法分為觀察組、對照組各54例。觀察組男30例，女24例；年齡(43.87±8.48)歲。對照組男29例，女25例；年齡(42.38±7.63)歲。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準肝纖維化的診斷參考2017年《肝纖維化中西醫結合診療共識意見》[1]。病史：存在慢性肝病，診斷參考《慢性乙型肝炎防治指南》[2]、《慢性乙型肝炎防治指南》[3]、《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[4]、《酒精性肝病診療指南》[5]、《原發性膽汁性肝硬化(又名原發性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識》[6]、《藥物性肝損傷診治指南》[7]。臨床表現：主要有面色晦暗、神疲乏力、大便異常、右脅部不適、食欲不振等。實驗室檢查包括：肝纖維化4項、谷氨酰轉肽酶等。影像學檢查：消化系統彩超主要表現為肝回聲粗糙、小鋸齒樣改變，分布欠均勻，血管顯示不清等，門脈內徑的增寬等。

1.2.2 證型診斷標準肝郁脾虛證參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]。主癥：兩脅部脹痛，納食欠佳，倦怠乏力，喜太息。次癥：情志抑郁不暢，腹脹，面色萎黃無華，大便時溏時結。舌脈：舌質淡有齒痕，苔白，脈沉弦。

1.3 病例納入與排除標準(自擬)納入標準：符合肝纖維化的中西醫診斷標準；年齡18～65周歲；自愿參加研究并表示知情同意者。排除標準：排除妊娠、哺乳期婦女；合并其他系統疾病，如心臟、腦、腎疾病以及精神性疾病等不能配合者。

1.4 治療方法對照組給予常規治療，包括休息、清淡飲食、戒酒；谷丙轉氨酶(glutamic-pyruvic transaminase，ALT)、AST升高的患者應用常規保肝等治療：復方甘草酸膠囊(北京凱因科技股份有限公司生產，國藥準字H20080006)50 mg，3次·d-1，口服。抑制乙肝病毒：對于乙肝DNA陽性患者均應用抑制乙肝病毒治療。

觀察組在對照組治療基礎上給予香參抗纖顆粒：香附10 g，黨參20 g，山藥25 g，白術12 g，郁金 9 g，炒白芍10 g，木香15 g，莪術10 g，茯苓20 g，生牡蠣30 g，炒枳殼6 g，炙甘草6 g，黃芪20 g。以上中藥由三九醫藥股份有限公司提供。1劑·d-1，分兩次沖服。兩組均以4周為1個療程，共治療6個療程。

1.5 觀察指標治療前后檢測患者TE，采用FibroScan 502瞬時彈性波掃描儀M型探頭檢測，操作由同一操作員按照操作手冊進行檢測，每名患者連續檢測10次，取中位數作為最終結果。肝臟硬度測量值(LSM)表示。在TE檢測前后1周內采集空腹靜脈血進行實驗室指標檢測。肝功能：ALT、AST、谷酰轉肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)、 白蛋白(albumin，ALB)；通過電阻抗法測量血小板(platelet，PLT)計數。計算 FIB-4 得分、APRI、Forns指數。

FIB-4=(年齡× AST)÷(血小板×丙氨酸氨基轉移酶的平方根)[9]

APRI=AST相對于其正常上限的倍數×100/血小板[10]

Forns指數= 7.811-3.131×logePLT+0.781×logeGGT+3.467×loge年齡-0.014×血清總膽固醇[11]

檢測治療前后肝纖維化4項指標(LN、PCⅢ、Ⅳ-C、HA)和血清炎癥因子水平(IL-6、IL-22和TGF-β1)。以上指標均由河南省中醫院檢驗科完成檢測。

1.6 臨床療效判定標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002版)[8]制定。顯效：患者明顯好轉，中醫的證候療效指數≥70%；有效：患者好轉，30%≤中醫證候療效指數<70%；無效：患者沒有明顯好轉，甚或加重，中醫證候療效指數<30%。

中醫證候療效指數=[(治療前證候積分-治療后證候積分)/治療前證候積分]×100%

中醫癥狀評分，選擇主要癥狀為：①脅肋脹痛；②善太息；③納食減少；④神疲乏力。次要癥狀：①精神抑郁；②腹脹；③面色萎黃；④大便溏結不調。按照輕重分級，癥狀分為無、輕、中、重4個級別，主要癥狀分別記為0、2、4、6分；次要癥狀記為0、1、2、3分。

2 結果

本研究觀察組有2例脫落(未連續服用中藥中途退出)；對照組有1例病情加重剔除，1例中途退出，1例合并其他系統疾病，最終觀察組52例、對照組51例完成試驗。

2.1 兩組患者臨床療效比較觀察組有效率為90.38%，對照組有效率為66.67%，兩組有效率比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 n(%)

2.2 兩組患者治療前后中醫證候積分比較治療后，兩組患者中醫證候積分均顯著降低，且觀察組顯著低于同期對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫證候積分比較 分)

2.3 兩組患者治療前后肝纖維化4項指標比較治療后，兩組患者PCⅢ、Ⅳ-C、HA、LN水平均顯著降低，且觀察組均顯著低于同期對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后肝纖維化4項指標比較

2.4 兩組患者治療前后FIB-4評分、APRI、Forns指數、LSM值比較治療后，兩組患者LSM值、FIB-4評分、APRI、Forns指數顯著降低，且觀察組顯著低于同期對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后FIB-4評分、APRI、Forns指數、LSM值比較

2.5 兩組患者治療前后血清TGF-β1、IL-6、IL-22水平比較治療后，兩周患者TGF-β1、IL-6、IL-22水平均顯著降低，且觀察組均顯著低于同期對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后血清TGF-β1、IL-6、IL-22水平比較

3 討論

肝纖維化是現代醫學病理學的一個概念。中醫無肝纖維化名稱，可見于“脅痛”“黃疸”等范疇[12]。中醫認為，肝郁脾虛證是慢性肝病過程中最常見的證候[13]。肝郁脾虛證發展過程與西藥肝纖維化的發展過程基本一致，基于此病機，筆者在臨床擬定了香參抗纖顆粒，并取得了滿意的效果。其中黨參、黃芪、白術、山藥等可健脾益氣、扶正祛邪；木香、枳殼、香附、郁金平肝理氣止痛；炒白芍滋補肝陰；莪術、生牡蠣軟堅活血化瘀；甘草健脾和胃，可調和諸藥。諸藥合用，共奏益氣清肝、理氣健脾、化瘀散結、軟堅活血之功。郁金可抗脂質過氧化反應、抑制肝的炎癥反應、促進修復、抗肝纖維化等作用；黨參、白術則可提高機體免疫力、保護肝細胞等作用；黃芪、莪術則對肝臟的纖維化具有預防作用[14-15]。

當肝臟有炎癥時，肝臟會釋放HA，HA水平越高肝損害越嚴重，肝內皮細胞數量越少。PC Ⅲ也能很好地反映肝臟炎癥和纖維化的活性；LN存在于肝內膽管和血管的基底膜中，肝臟受損時，LN的水平顯著升高，大量LN釋放入血；Ⅳ-C是肝臟中的Ⅳ型膠原，發生肝炎和肝纖維化時可分泌到血液中，其水平與肝纖維化的活性呈正相關[16-17]。本研究提示，在肝纖維化階段，肝纖維化4項顯著升高，采用香參抗纖顆粒治療后顯著降低，說明香參抗纖顆?？梢种聘闻K炎癥，降低肝纖維化活性，減緩肝纖維化進程。

肝臟瞬時彈性成像作為肝纖維化的一種物理診斷方法[18]，具有無創、簡便、快速、易于操作、可重復性、安全性和依從性好的特點，在一定程度上彌補了肝組織病理學檢查的不足。另外，FIB-4評分、APRI、Forns指數等也是肝纖維化臨床診斷研究的熱點[19-20]。本研究顯示，觀察組經香參抗纖顆粒的治療，其LSM值基本恢復正常；同時，FIB-4評分、APRI、Forns指數等血清學評分也有一定程度的下降。說明香參抗纖顆?？梢悦黠@改善肝纖維化的嚴重程度，同時逆轉肝纖維化進程。

肝纖維化進展是機體的遺傳因素、免疫因子等多種因素參與的一種復雜的病理生理過程。研究發現，免疫因素在肝纖維化的發生發展過程中占很大比例[22]。在所有致肝纖維化的細胞因子中，TGF-β1是作用比較強的一種，當肝細胞受到各種外界刺激損傷時，TGF-β1升高，激活Smad3與Smad4形成轉錄復合物進入細胞核，調節靶基因的轉錄和蛋白質的合成，促進肝星狀細胞的活化，加速ECM的合成[21]。對肝臟炎癥作用比較重要的炎癥因子為IL-22和IL-6。IL-22和IL-6水平升高會進一步加劇肝臟炎癥反應，刺激成纖維細胞產生膠原蛋白。其中IL-6還能促進肝細胞分泌細胞外基質，刺激成纖維細胞增殖和纖維蛋白沉積[22]。本研究發現，觀察組IL-6水平下降顯著，說明香參抗纖顆?？擅黠@改善肝臟炎癥反應，從而抑制纖維化進展。

綜上所述，香參抗纖顆粒治療肝郁脾虛型肝纖維化療效確切，可顯著降低患者中醫證候積分、炎癥因子水平，改善患者肝纖維化狀態。