基于數據挖掘探討高穎教授治療肌萎縮側索硬化癥的組方用藥規律*

李明軒，宋玥波，賈秋陽，劉佳，SUGIMOTO Kazuo，高穎

1.北京中醫藥大學，北京 100029； 2.北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100700

肌萎縮側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)為一組選擇性累及脊髓前角、腦干運動神經元，以及皮層錐體細胞和錐體束的神經變性疾病。臨床以上或下運動神經元損害為主，表現為進行性加重的肌肉萎縮，無力及錐體束征，最終多因吞咽困難和呼吸肌無力而死亡，多數患者存活期為3～5年[1]。目前，ALS的病因病機尚不明確，治療主要以對癥治療為主。目前，美國食品藥品監督管理局(food and drug administration，FDA)批準的治療ALS藥物包括利魯唑和依達拉奉。臨床研究表明，依達拉奉通過抗氧化作用對多種神經元細胞及血管內皮細胞發揮一定的保護作用[2]，利魯唑能夠在一定程度上延長患者生存期[3]，但仍無法改善患者的生存質量，這不但給患者身心造成巨大痛苦，還對患者家庭及社會產生嚴重的經濟負擔。目前，中醫對本病的認識尚在發展階段且治療方法各具特色。本研究旨在采用數據挖掘技術分析，以門診中ALS患者為研究對象，對高穎教授治療ALS的用藥規律進行總結提煉，為臨床治療提供新思路與策略。

1 資料與方法

1.1 病例來源2012年7月至2020年9月期間就診于北京中醫藥大學東直門醫院腦病科高穎教授門診的肌萎縮側索硬化癥患者。

1.2 疾病診斷標準本研究中肌萎縮側索硬化的診斷標準采用中華醫學會神經病學分會發布的《中國肌萎縮側索硬化診斷和治療指南》(2012年版)[4]的診斷標準。

1.3 納入及排除標準(自擬)納入標準：①臨床以“運動神經元病”“肌萎縮側索硬化”為第一診斷的處方；②年齡在18周歲以上；③患者病案書寫完整，中藥處方中有明確的藥物名稱及劑量。排除標準：①診斷或病史記錄中合并尚未得到有效控制的其他器質性疾病，如神經系統器質性疾病、嚴重呼吸循環系統疾病、嚴重疼痛、嚴重精神障礙等疾??；②患者的病歷信息記錄不詳細或遺漏中藥處方；③未規律服用中藥治療的患者。

1.4 數據采集與處理從門診病例數據庫中篩選符合研究標準的病例，將患者一般資料和診療信息導出為Excel文件，該結構化數據庫由跟診醫師同步錄入，包含了患者基本信息、就診年齡、就診日期、西醫診斷、中藥處方等診療信息，同時在征求患者同意的前提下，進行病歷及處方掃描以備份。參照《中華人民共和國藥典》[5]規范、統一中藥名稱，如：“蘇子”規范為“紫蘇子”；“菖蒲”規范為“石菖蒲”；“酒萸肉”規范為“山茱萸”；“半夏”的三種炮制形態“姜半夏”“法半夏”“清半夏”規范為“半夏”。

1.5 統計學方法運用SPSS Modeler 18.0軟件進行網絡圖和Apriori分析，并采用聚類分析對核心中藥群進行分類。

2 結果

2.1 一般資料本研究共納入208例肌萎縮側索硬化癥患者，共894次就診信息，其中男性141人(524診次)，年齡(55.11±11.85)歲；女性67人(370診次)，年齡(55.31±12.54)歲。在208例患者中，患者就診回訪次數為(4.30±7.73)次，最長達52次，門診回訪次數2次及以上的患者122例。觀察時間為(237.06±416.79) d，最長達6年零5個月。

2.2 用藥頻次統計通過對納入的894個處方用藥統計，累計藥味總數225味，其中頻次>100次的核心藥物有32味，分別為黃芪、茯苓、地黃、山茱萸、巴戟天、白術、肉蓯蓉、淫羊藿、當歸、龜甲等。見表1。

表1 肌萎縮側索硬化癥核心藥物頻數表(頻次>100次)

2.3 中藥藥性統計對225味中藥的藥性進行分類統計，藥性總頻次為14 236次，其中溫性使用頻次最高，為7 526次(占比52.87%)；平性、寒性、熱性、涼性使用頻次分別為3 039次(占比21.35%)、2 655 次(占比18.65%)、808次(占比5.68%)、208次(占比1.46%)。見圖1。

圖1 治療肌萎縮側索硬化癥的中藥藥性頻次統計圖

2.4 中藥藥味統計對225味中藥的藥味進行分類統計，藥味總頻次24 333次，排前3位的藥味分別是甘味9 415次(占比38.69%)、苦味4 941次(占比20.31%)、辛味4 905次(占比20.16%)。見表2。

表2 治療肌萎縮側索硬化癥的中藥藥味頻次統計表

2.5 中藥歸經統計對225味中藥的歸經進行分類統計，藥物歸經總頻次為35 721次，涉及相關歸經12條，其中排名前3位的歸經依次為腎經8 075次(占比22.61%)、肝經6 752次(占比18.90%)、脾經6 410次(占比17.94%)。見表3。

表3 治療肌萎縮側索硬化癥的中藥歸經頻次統計表

2.6 中藥功效頻次統計根據《中藥學》[6]及《中藥大辭典》[7]對225味中藥的功效進行統計。225味中藥涉及功效類別18種，頻次排前5位的分別是補虛藥7 403次(占比52.00%)、利水滲濕藥1 094次(占比7.68%)、收澀藥979次(占比6.88%)、溫里藥785次(占比5.51%)、清熱藥629次(占比4.42%)。見表4。

表4 治療肌萎縮側索硬化癥的中藥功效頻次統計表

2.7 核心藥物關聯規則分析運用SPSS Modeler 18.0軟件對頻數大于100的藥物進行網絡圖及Apriori分析，網絡圖以線條粗細表達關系強弱，建立治療肌萎縮側索硬化癥的藥物關系網絡模型。采用支持度(前項和后項同時出現的處方在所有處方中所占的概率)、置信度(前項出現的前提下后項出現的概率)與提升度(含有前項的條件下同時出現后項的概率與只有后項的概率的比值)表示藥物配伍關系的效用性。設置最小支持度為15%，最低置信度85%，篩選出符合條件的藥物25組，分別是黃芪-茯苓，巴戟天-山茱萸-地黃，地黃-山茱萸-黃芪，黃芪-白術-茯苓，山茱萸-淫羊藿-黃芪等。見圖2，表5。

表5 治療肌萎縮側索硬化癥的常用藥對

圖2 治療肌萎縮側索硬化癥的藥物關系網絡模型

2.8 核心藥物聚類分析運用Ward聚類法對于頻數>100次的32味藥物進行系統聚類，當截距為10時，可將治療肌萎縮側索硬化癥的高頻藥物分為3個有效類方群，第Ⅰ類：地黃、山茱萸、肉蓯蓉、黃芪、白術、巴戟天、茯苓；第Ⅱ類：龜甲、鱉甲、太子參、知母、當歸、白芍、肉桂、附子、淫羊藿、萆薢；第Ⅲ類：石菖蒲、遠志、黃精、仙鶴草、麥芽、鹿角霜、紅景天、黨參、鹿角膠、甘草、牛蒡子、陳皮、烏藥、紅芪、五味子。見圖3。

圖3 治療肌萎縮側索硬化癥的核心藥物聚類分析圖

3 討論

肌萎縮側索硬化癥臨床以四肢、軀干、胸部、腹部肌肉逐漸無力并萎縮，從而影響運動、交流、吞咽和呼吸功能為主要癥狀，與中醫 “筋惕肉瞤”“行走不利”“肢體痿廢不用”“呼吸不暢”等癥狀一致，故現代醫家認為，ALS應歸屬于中醫“痿證”范疇[8]。近年來研究表明，與歐洲人相比，中國人群ALS的發病率和患病率比例較低，但發病年齡普遍較小[9]。西藥治療效果及疾病轉歸并不盡如人意，為了改善患者生活質量，提高患者生存率，中醫在治療該病時從辨證論治角度對其進行藥物干預，以期個體化治療能為病人及其家屬帶來新的轉機與希望。高穎教授長期采用中醫診療ALS，經驗豐富且療效顯著，故挖掘其治療方藥具有重要意義。

從分析納入的894個處方及其中225味中藥中統計出的前10的核心藥物分別為黃芪、茯苓、地黃、山茱萸、巴戟天、白術、肉蓯蓉、淫羊藿、當歸、龜甲。黃芪以補氣、補虛見長，氣利則血行，多用于久病體衰、氣虛乏力的患者，現代藥理學發現其具有較好的抗神經炎癥、抑制細胞凋亡、增強免疫力等多重效應[10-11]。茯苓健脾滲濕、寧心安神，現代研究表明茯苓酸具有抗炎、抗氧化等多種藥理活性[12]。地黃滋陰補腎養血，具有抗炎、保肝等作用[13]。山茱萸以滋補肝腎，澀精固脫為主，研究表明山茱萸環烯醚萜苷具有保護神經元的作用[14]。巴戟天主治腎陽虛衰之證及筋骨痿軟之象。白術則具有“除濕益燥，和中益氣，溫中，去脾胃中濕，除胃熱，強脾胃……”之效[15]。肉蓯蓉因“補而不峻，故有從容之號”[16]，補命門相火，滋潤五臟，益髓強筋，研究顯示肉蓯蓉能夠通過對免疫系統的調控作用，增強機體對糖原的儲存能力，減少因劇烈活動導致的能量物質的消耗，改善疲勞狀態[17]。淫羊藿為補命門、益精氣、堅筋骨之要藥，藥理實驗發現淫羊藿甙具有抗衰老、提高骨代謝、造血及免疫功能的作用[18]。當歸和血，可顯著提升患者造血功能，升高紅細胞、白細胞和血紅蛋白含量。當歸萃取物及當歸多醣對單核-巨噬細胞系統有明顯的刺激作用，可調節、恢復免疫功能[19]。龜甲具有滋陰潛陽養血、益腎健骨的功效，研究表明龜甲膠可有效改善老年性癡呆病理損傷，對大鼠免疫系統有明顯調控作用[20-21]。通過以上分析得出，高教授臨床治療ALS多以提升機體免疫力為主。

通過對225味中藥的藥性、藥味統計得出，高教授治療ALS的臨床用藥性味以甘溫為主，甘能補虛和中，溫可助陽行氣，因而推測ALS的病機為虛實夾雜以虛為主，所以扶正補虛、溫煦脾腎是主要治則?，F代研究證實，溫熱藥可促進腎上腺釋放皮質激素、提高中樞神經系統的興奮性、促進代謝且部分成分經服用后可產生熱量出現溫熱感[22]。藥物歸經分析發現，高教授治療ALS的臨床用藥主歸腎、肝、脾三經?！澳I主骨”“藏先天之精”，精生髓，當腎精充盛時四肢骨骼才會強健有力、活動敏捷，故無論是腎虛在前還是久病致虛，補益腎臟是不可或缺的治療手段?！案沃鹘睢?，古有云“小筋弛長”且“弛長為痿”，所以肝的功能正常與否也直接影響著人體活動，與痿證的發生發展緊密相關。又因“脾主肌肉”“脾病……筋骨肌肉皆無氣以生”“治痿獨取陽明”可知補脾助土在治療痿證中具有重要意義[23]。

通過對225味中藥的功效統計來看，以補虛藥最多，其次是利水滲濕藥、收澀藥、溫里藥及清熱藥，因而推測門診ALS病人多虛，不管是久病體虛還是年老體虛，大多都以正氣不足為表現，這便與臨床常用核心藥物首位——黃芪相對應。第二大類為利水滲濕藥，因滲、利之濕通常為兩種，可以推知ALS體虛，以脾虛、腎虛最為常見。脾虛多病濕，一是痰飲，二是“清濕襲虛，則起于病下”且“腎主水”，故腎虛易使有形水分潴留，以下肢水腫明顯，宜用利水消腫治療?！端貑枴ゐ粽摗吩唬骸叭怵?，得之于濕地也”，《素問·陰陽應象大論》有云：“地之濕氣，感則害皮肉筋脈”[24]，表明濕的出現會導致人體出現四肢痿軟、筋脈麻木等癥。核心藥物茯苓、白術都具有除濕之效。收澀又名“固澀”，《素問·至真要大論》記載“散者收之”[24]，收澀是治療精氣耗散、滑脫不收的方法，常用于久病體虛、元氣不固的患者，核心藥物第3位——山茱萸即有此功效，固澀腎精，免其耗散，常與地黃同用。溫里及清熱兩大類功效則是根據不同病人癥狀及體質，辨證施治，如正氣虧虛病人常因元陽不足，寒從內生，需溫中祛寒法“寒者熱之”；因虛致濕的病人久而化熱，便可出現濕熱之象，需配合清熱功效的藥物進行治療。

從藥對分析得出條件符合的藥物共有25組，最常出現的5種組合為黃芪-茯苓、巴戟天-山茱萸-地黃、地黃-山茱萸-黃芪、黃芪-白術-茯苓、山茱萸-淫羊藿-黃芪。黃芪主治脾氣虛弱、中氣下陷之證，茯苓可健脾化濕，二者合用可有補氣、健脾、化濕之效，加用白術則健脾除濕之力更強，常用于中氣虛弱、痰濕蘊脾的癥候。地黃體軟質黏，為補血益精、滋補腎陰、大補腎中元氣之要藥，山茱萸平補陰陽、益肝腎，前者以補為主，后者以斂為用，一補一斂，大補腎精，加黃芪則可收精氣雙補之功，而加巴戟天溫補腎陽，三者相合起陰陽雙補之效，用于腎中陰陽俱損之證。山茱萸滋陰補益肝腎，淫羊藿補腎陽、壯筋骨，實驗研究表明，淫羊藿與山茱萸有明顯的交互作用，且二者均為高劑量時對骨質疏松大鼠骨密度的影響最佳[25]，二藥再加黃芪，使補而不滯并益氣助陽，令其效更彰。

聚類分析得出3類高頻有效類方群，Ⅰ類由地黃、山茱萸、肉蓯蓉、黃芪、白術、巴戟天、茯苓組成，可以體現出高穎教授以六味地黃丸為底方進行的加減運用，換用肉蓯蓉、巴戟天來補助腎陽，以黃芪配合使用治療脾腎之虛；Ⅱ類由龜甲、鱉甲、太子參、知母、當歸、白芍、肉桂、附子、淫羊藿、萆薢組成，以滋陰補陽、益腎化濁為核心，配伍上攻補兼施、寒溫并用，充分體現了中醫辨治的陰陽協調；第Ⅲ類由石菖蒲、遠志、黃精、仙鶴草、麥芽、鹿角霜、紅景天、黨參、鹿角膠、甘草、牛蒡子、陳皮、烏藥、紅芪、五味子組成，石菖蒲化痰利濕，遠志益智安神祛痰，牛蒡子解毒利咽，陳皮理氣健脾、燥濕化痰，五味子斂肺滋腎、生津澀精，可推知臨床患者在脾腎虛弱、肝腎虧虛基礎上最易產生的病理產物即為痰濕。黃精補脾益氣、滋腎填精，仙鶴草補虛健胃，麥芽舒肝和胃，紅景天健脾益氣，黨參補中益氣養血，鹿角膠補腎益精血，鹿角霜補腎陽，烏藥溫腎散寒，紅芪補氣升陽，再次證實了ALS臨床多見脾胃虛弱、氣血兩虧之證。

綜上所述，本研究利用數據挖掘對高穎教授辨證論治肌萎縮側索硬化癥的臨床核心用藥及常用方法進行了整理、歸納，初步探討了單味藥、藥對、類方及病機之間的聯系和部分規律，發現高穎教授臨床治療ALS以腎、肝、脾三臟為核心，以“健脾益氣、滋補肝腎”為治則且標本兼治。該研究為肌萎縮側索硬化癥的臨床診斷用藥提供參考，對指導中醫藥臨床實踐具有重要意義。