438例早產兒甲狀腺功能水平變化及臨床意義

高笑妮 張雪峰 藺莉

[摘要]目的研究不同胎齡早產兒甲狀腺功能水平、變化趨勢，以及早產兒甲狀腺功能異常疾病類型及其特點。方法選取解放軍總醫院第五醫學中心新生兒科2017年1月至2019年12月收治的438例早產兒進行回顧性分析，按胎齡分成三組：極早早產兒組（A組，胎齡28～31周，n=142），中期早產兒組（B組，胎齡32～33周，n=146），晚期早產兒組（C組，胎齡34～36周，n=150）。檢測各組早產兒出生后第7天至出院時促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺素（T）、三碘甲狀腺原氨酸（T）、血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT）、游離甲狀腺素（FT）水平，異?；純航o予相應治療并每周復查甲功。結果出生后第7天血清中的T、T、FT、FT水平比較，A組最低，B組次之，C組最高，差異有統計學意義（P<0.05）;而血清中的TSH水平則是A組最高，B組次之，C組最低，差異有統計學意義（P<0.05）。438例早產兒中，診斷為早產兒暫時性甲狀腺功能減退（THOP）的共61例（發病率13.93%），A組發病率最高，約84%的患兒甲狀腺功能在出生后3周恢復正常，最晚為出生后5周恢復正常;暫時性甲狀腺功能減退26例（發病率5.94%），A組發病率最高，予口服優甲樂治療后，77%的患兒可于出生后5周內恢復正常，后逐漸停藥;先天性甲狀腺功能減退（CH）2例，均發生在A組。母親孕期甲狀腺功能減退者18例，所分娩出的早產兒中有7例出現THOP，均于出生后2周恢復正常。結論早產兒甲狀腺功能與胎齡有相關性，胎齡越大甲狀腺功能越成熟;早產兒甲狀腺功能異常疾病最常見的類型是THOP，胎齡越小發病率越高，未予治療下均可恢復正常;THOP患兒在口服藥物治療下，77%的患兒可在出生后5周內恢復正常。

[關鍵詞]早產兒;胎齡;甲狀腺功能減退;甲狀腺素;促甲狀腺素

[中圖分類號]R722.6??? [文獻標識碼]A??? [文章編號]2095-0616（2022）02-0076-05

Changes of thyroid function in 438 premature infants and its clinical significance

GAO Xiaoni??? ZHANG Xuefeng??? LIN Li

1. Department of Pediatrics，Fengtai Maternal and Child Health Hospital，Beijing 100069，China;2. Department of Neonatology，the Fifth Medical Center，the General Hospital of Chinese People's Liberation Army，Beijing 100070，China;3. Peking University Health Science Center，Beijing 100026，China

[Abstract] Objective To study the thyroid function and the changing trend of premature infants of different gestational ages，and the types and characteristics of abnormal thyroid diseases in premature infants. Methods A total of 438 premature infants admitted to the Department of Neonatology，the Fifth Medical Center，the General Hospital of Chinese People，s Liberation Army from January 2017 to December 2019 were retrospectively analyzed and divided into three groups according to gestational age：very early premature group （group A，gestational age：28-31 weeks，n =142），mid-term premature group （group B，gestational age：32-33 weeks，n=146）and late premature group （group C，gestational age：34-36 weeks，n=150）. The thyroid stimulating hormone （TSH），thyroxine （T），triiodothyronine （T），serum free triiodothyronine （FT）and free T4 （FT）were detected from 7 days after birth to discharge from hospital. Children with abnormalities were treated accordingly and reviewed for thyroid function every week. Results On the 7 th day after birth，the serum T，T，FT and FT were the lowest in group A，the second in group B and the highest in Group C，and the differences were statistically significant （P<0.05）. The TSH level in serum was the highest in group A，followed by group B and the lowest in group C，and the difference was statistically significant （P<0.05）. Among 438 premature infants，61 cases were diagnosed as transient hypothyroidism of prematurity （THOP）（the incidence rate was 13.93%），and the incidence rate in group A was the highest，with about 84% of the children whose thyroid function returning to normal at 3 weeks after birth，and at the latest at 5 weeks after birth. There were 26 cases with temporary hypothyroidism （the incidence rate was 5.94%），and the incidence rate in group A was the highest. After oral treatment with Euthyrox，77% of the children recovered to normal within 5 weeks after birth，and then the medication was stopped gradually. Two cases of congenital hypothyroidism （CH）were detected in group A. There were 18 mothers with hypothyroidism during pregnancy，and 7 premature infants were born with THOP，all of which returned to normal at 2 weeks after birth. Conclusion The thyroid function of premature infants is related to gestational age. The higher the gestational age，the more mature the thyroid function. THOP is the most common type of thyroid dysfunction in premature infants. The lower the gestational age，the higher the incidence rate，and it can return to normal without treatment. With oral medication，77% of children with THOP can return to normal within 5 weeks after birth.

[Key words] Premature infants;Gestational age;Hypothyroidism;Thyroid hormone;Thyroid stimulating hormone

隨著近年來醫療技術水平的不斷提高，早產兒救治成功率有了新的突破，人們的關注點逐漸聚焦在早產兒相關疾病發病率的問題上，將早產兒生長發育提高到最佳水平是亟待解決的重要課題[1]。甲狀腺激素在新生兒的生長發育，尤其是神經系統和大腦的發育中起著至關重要的作用。早產兒因下丘腦和甲狀腺發育不成熟，且易并發窒息、缺氧、新生兒呼吸窘迫綜合征等疾病因素，會影響甲狀腺功能，出現甲狀腺功能減退的概率更高[2-3]。先天性甲狀腺功能減退的患兒如果能在新生兒期及早發現并接受干預，大部分患兒的神經系統及智力發育均可恢復正常[4]。但目前國內外對于不同胎齡早產兒的甲狀腺功能水平并無明確的標準值，因此了解不同胎齡早產兒出生后甲狀腺激素水平的變化特點意義重大。本研究通過對不同胎齡早產兒出生7d后甲狀腺功能水平變化的監測進行回顧性分析，探討早產兒甲狀腺功能與出生胎齡之間的關系，及早產兒不同類型甲狀腺功能減退的發病情況，并對孕母甲狀腺功能異常對早產兒的影響進行分析。

1??? 資料與方法

1.1??? 一般資料

選取2017年1月至2019年12月解放軍總醫院第五醫學中心新生兒科收治的早產兒438例，于出生后第7天進行甲狀腺功能檢測，異常者每周監測一次甲狀腺功能。納入標準：出生后第7天檢測甲狀腺功能，此前未接受過甲狀腺素替代治療的早產兒。排除標準：患有嚴重先天性遺傳代謝病、甲狀腺器質性病變的早產兒。按出生胎齡不同分成三組：極早早產兒組（A組）共142例，胎齡28～31周，男71例，女71例;中期早產兒組（B 組）共146例，胎齡32～33周，男84例，女62例;晚期早產兒組（C組）共150例，胎齡34～36周，男78例，女72例。各組性別比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2??? 甲狀腺功能測定

所有早產兒均于出生后第7天清晨采集靜脈血2 ml，分離血清，應用化學發光免疫法檢測血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、甲狀腺素（thyroxine，T）、三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T）、血清游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT）、游離甲狀腺素（free thyroxine，FT）水平。有異常者則每隔一周再次應用化學發光免疫法復測血清TSH、T、T、FT、FT，直至血清TSH、T、T、FT、FT恢復至正常水平。如在院期間各項指標未恢復正常，囑患兒至兒科門診復查，通過電話隨訪記錄結果。

1.3??? 診斷標準

診斷參照《實用新生兒學》中的標準[5]。早產兒出生后出現的暫時性甲狀腺激素水平降低，包括低T和FT，但降低程度不及先天性甲狀腺功能減退者，同時不伴有TSH升高，則診斷為早產兒暫時性甲狀腺功能減退（transient hypothyroxinemia of prematurity，THOP）;暫時性血清T和/或FT減低伴有TSH升高（TSH：15～20mU/L），持續數周或數月以上，診斷為暫時性甲狀腺功能減退;血清T和/或FT減低伴有TSH升高（TSH：15～20 mU/L），診斷為先天性甲狀腺功能減退（congenital hypothyroidism，CH）、

1.4??? 統計學處理

2??? 結果

2.1??????? 三組早產兒出生后第7天甲狀腺功能水平比較

早產兒出生后第7天血清中TSH水平比較，A組最高，B組次之，C組最低，即胎齡越小TSH的表達越高，差異有統計學意義（P<0.05）。早產兒出生后第7天血清中T、T、FT、FT水平比較，A組最低，B組次之，C組最高，即胎齡越小血清中T、T、FT、FT的表達越低，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1、圖1。

2.2??? 早產兒甲狀腺功能異常疾病類型及其特點

438例早產兒中，診斷為THOP患兒共61例，發病率為13.93%，A組發病率最高，B組次之，C組最低，各組間發病率比較，差異有統計學意義（P<0.05），其中約84%的患兒甲狀腺功能可在出生后3周內恢復至正常水平，最晚為出生后5周恢復正常。暫時性甲狀腺功能減退患兒共26例，發病率為5.94%，A組發病率最高，B組次之，C組最低，各組間發病率比較，差異有統計學意義（P<0.05），均予口服優甲樂治療，初始計量為10～15μg/kg，77%的患兒在出生后5周內恢復正常后逐漸停藥。CH共2例，胎齡分別為孕28+4周及孕31周，均予口服優甲樂治療。見表2。

其中早產兒母親孕期甲狀腺功能減退者18例，其中1例未予治療，所分娩的早產兒中有7例出現THOP，均于出生后2周恢復正常。

3??? 討論

新生兒分娩后受到寒冷刺激會啟動新生兒棕色脂肪產熱系統，血清TSH急劇增高，30 min可達最高值，24 h內迅速下降，4 d內降至正常水平;T、T也會快速升高，約5 d后恢復至正常水平。早產兒出生后的下丘腦-垂體-甲狀腺功能變化趨勢與足月兒相似，但血清中TSH及T的增高程度要低于足月兒，TSH水平會在出生后1周左右降至正常，T在出生后2～3周可達足月兒水平。國外有研究顯示，低出生體重兒在出生后1周篩查甲狀腺功能發現異常的陽性率最高[6]。因此，為提高篩查準確性，本研究選取早產兒出生后第7天進行甲狀腺功能篩查。本研究結果與目前國內外的研究結果相同，早產兒胎齡越小血清T、T、FT、FT水平越低[7]，提示早產兒在下丘腦-垂體-甲狀腺軸成熟之前出生，普遍存在甲狀腺功能減退的情況，胎齡越小越顯著;而TSH水平則隨胎齡增大而降低，提示早產兒胎齡越小對宮內外環境差異的應激反應越強烈，且調節甲狀腺激素水平的正常反饋機制不成熟[8]。

甲狀腺功能障礙是早產兒常見問題[9]。根據本研究結果，早產兒甲狀腺功能異常主要表現為THOP，且胎齡越小發病率越高，其特點是低T和FT，不伴有TSH升高。胎齡24～27周、出生體重小于1000 g的早產兒是THOP的高危人群[10]。引起THOP的原因有：①來源于母親和胎盤的T中斷;②早產兒下丘腦-垂體-甲狀腺軸發育不成熟;③甲狀腺儲備能力低下;④碘缺乏;⑤其他圍生期因素的影響（如缺氧缺血性腦病、嚴重感染、呼吸窘迫綜合征等）。Findley等[11]對2007—2016年單中心NICU收治的新生兒、患兒的甲狀腺功能水平進行分析后發現，異常T在早產兒中較為常見，較高的永久性CH發病率突出了新生兒篩查的必要性。此外，數項觀察性研究[12]顯示，早產兒T水平低與智力障礙或神經系統發育有關。THOP的患兒在新生兒期均無特殊面容、黏液性水腫、低體溫、多睡少動等典型先天性甲狀腺功能減退的表現，皆在出生后7～10 d常規篩查時發現。有研究觀察患兒臨床表現，其主要對患兒消化系統影響較大，常表現為喂養困難、出生后腹脹、排便不規律、胎便排出延遲等，有部分早產兒出現紅細胞增多癥[13]。目前國內外針對早產兒THOP是否需要藥物干預，以及干預時間、給藥劑量、給藥方式等均無統一標準[14]。國內有研究顯示，對確診THOP的早產兒給予小劑量甲狀腺素治療較未給予治療的患兒，在黃疸持續時間、靜脈營養時間及喂養不耐受持續時間方面有差異，且無不良反應[15]。但國外最新研究提示，TSH 未升高的THOP患兒神經發育結局與未診斷THOP的患兒無顯著差異，不需給予甲狀腺素治療[16-17]。隨著下丘腦-垂體-甲狀腺軸的逐漸成熟，THOP通常在2～3周內好轉。本研究中對診斷為THOP的早產兒均未給予口服左旋甲狀腺素治療，后期復查結果顯示，其中約84%的患兒甲狀腺功能于出生后3周恢復正常，最晚為出生后5周恢復正常。

CH是兒科較為常見的一類內分泌疾病，是由甲狀腺異位、甲狀腺缺如、甲狀腺發育不良等原因造成甲狀腺素分泌不足引起的，在碘充足的國家，85%的永久性甲狀腺功能減退是由甲狀腺發育異常所致。該病可造成患兒體格、智力發育障礙，嚴重危害新生兒的生理健康。本研究438例早產兒中確診為CH的患兒僅2例，占4.6‰，且胎齡均在28～31周。我國新生兒CH的篩查工作始于1981年，現全國篩查覆蓋率已超過60%，據統計，該病發病率為1/2050[18]，低出生體重兒CH發病率遠高于足月新生兒，為1/300[19]。本研究結果提示，由于早產兒出生后，其TSH水平存在生理性波動，故干血濾紙片TSH檢測的篩查方法并不適用，使用與胎齡相關的TSH篩查更有助于早期準確評估病情。因此，在早產兒出生1周左右進行甲狀腺功能篩查，對血清TSH、T、T、FT、FT水平進行綜合檢測及分析十分必要。

甲狀腺功能減退癥包括臨床、亞臨床甲狀腺功能減退，該病影響機體糖類、脂肪等代謝，對其控制不理想會造成不良妊娠結局[20]。根據最新的meta分析結果[21]，孕期存在亞臨床甲狀腺功能減退、孤立性甲狀腺功能減退和TPO抗體陽性、早產的發生風險顯著相關，孕婦妊娠期合并亞臨床甲狀腺功能減退，其體內甲狀腺激素水平不能滿足胎兒需求，如未及時有效地進行治療和干預，會對妊娠結局以及新生兒甲狀腺功能造成不良影響。本研究438例早產兒的孕母中有18例孕期出現甲狀腺功能減退，除1例外均給予甲狀腺素替代治療，所分娩的早產兒有7例出現THOP，均于出生后2周恢復正常。國內相關研究也表明，對孕婦合并甲狀腺功能減退者予左甲狀腺片替代治療，并定期監測甲狀腺功能，可有效減少新生兒甲狀腺功能減退的發生[22]。

本研究為單中心回顧性研究，未進行隨機對照試驗，且病例數較少，可能存在一定局限性。對于THOP患兒早期未予甲狀腺素替代治療，其是否對早產兒神經系統及生長發育存在遠期影響，還需開展進一步隨訪研究。

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