法布里病一例

于 水，趙梓綱，趙紀敏，周亞光，周 勇

法布里?。‵abry disease）又稱Anderson-Fabry綜合征，由兩位皮膚科醫生威廉·安德森和約翰內斯·法布里于1898年首次描述[1]。此病是X染色體連鎖遺傳的α-半乳糖苷酶缺乏性疾病，致病基因定位于Xq22，編碼了蛋白α-半乳糖苷酶A（α-GalA），皮膚主要表現為彌漫分布的血管角皮瘤。本文報道1例以皮膚血管角皮瘤、少汗、腹瀉20余年為主訴的患者。

臨床資料

患者，男，28歲。因全身紫紅色斑丘疹，雙側手足感覺異常、觸痛及少汗22年，于2017年6月就診。22年前，患者腰部和膝部出現散在針尖大小、紫紅色丘疹及斑丘疹，同時雙手足出現陣發性僵冷、指尖觸痛，軀干及手足少汗，伴無規律腹瀉等癥狀，丘疹逐漸蔓延至胸部、臀部、陰囊及手指?；颊吒赣H既往體健，母親有系統性紅斑狼瘡病史，家族無其他類似患者。系統查體未見明顯異常。皮膚科情況：全身多發簇集性紫紅色針尖至粟粒大小斑丘疹，表面略粗糙，壓之無褪色（圖1）；口腔黏膜無異常。背部丘疹組織病理示：表皮部分萎縮伴基底層色素顆粒增多，真皮淺層局灶血管擴張、充血，真皮下方纖維組織增生（圖2）。眼底及聽力檢測未見異常。實驗室及輔助檢查：血漿α-半乳糖苷酶0.1 nmol/(h·mgPr)[正常值 29.0～ 64.4 nmol/(h·mgPr)]，β-半乳糖苷酶 189.7 nmol/(h·mgPr)[88～ 220 nmol/(h·mgPr)]；顱腦磁共振成像提示雙側頂葉皮層下可見小的點狀缺血灶（圖3）；肌電圖提示左側上下肢皮膚交感反應測定波幅降低，上肢潛伏期延長；胃腸道內窺鏡檢查提示慢性非萎縮性胃炎。心臟、腹部、四肢血管超聲多譜勒檢查均無異常。在患者簽署送檢同意書的情況下，采集靜脈血 2 ml，置于含乙二胺四乙酸（ethylenediamine tetraacetic acid，EDTA）抗凝試管中，送往北京康旭醫學檢驗所進行Fabrydisease Panel檢測?；驒z測示患者 GLA基因核苷酸變異c.779G>C（編碼區第 779 號核苷酸由 G 突變為 C）導致第 260 號氨基酸由甘氨酸變為丙氨酸（p.Gly260Ala）。該錯義突變可能導致蛋白質功能受到影響，與法布里病相關。診斷：法布里病。建議患者父母進行基因檢測，但因其父母無癥狀，未檢。治療：囑患者避免勞累和劇烈運動，針對患者腹瀉癥狀采取口服益生菌等對癥處理；定期復查尿蛋白、顱腦磁共振等，并進行遺傳咨詢。截止發稿時止，已隨訪3年，患者病情無明顯進展。

圖1 法布里病患者背部皮損

圖2 法布里病患者背部皮損組織病理

圖3 法布里病患者顱腦磁共振成像

討論

法布里病作為一種罕見的X連鎖遺傳溶酶體貯積癥，其確切的患病率目前尚不清楚，普通人群中預估患病率為1/10萬。因位于Xq22.1的GLA基因突變，導致其編碼的α半乳糖苷酶A（α-galactosidase A，α-Gal A）活性降低或完全缺乏，造成代謝底物三己糖?；手迹╣lobotriaosylceramides，GL-3）及其衍生物脫乙?；鵊L-3（globotriaosylsphingosine，Lyso-GL-3）在腎臟、心臟、神經、皮膚等大量貯積，沉著于細胞胞質溶酶體內，特別是血管內皮細胞及周圍細胞中級溶酶體內，引起相應的多臟器小血管病變。法布里病患者在兒童時期就會出現持續數分鐘到數天的肢端神經痛，通常發生于運動后體溫升高、發熱或溫熱環境?；颊呓洺０橛谐龊巩惓?，最常見的是無汗或少汗。其他表現可有泛發的皮膚血管角皮瘤、生長阻滯和青春期延遲，累及心血管系統可出現高血壓、左心室肥厚、左室間隔增厚、心絞痛、心肌梗死、心瓣膜病、充血性心力衰竭等；累及消化系統可有腹痛，發作性腹瀉、惡心、嘔吐、里急后重；累及神經系統可出現短暫性腦缺血發作、中風、癲癇等；病情嚴重者可由于累及泌尿系統形成終末期腎病，導致過早死亡?；颊邫C體所有組織細胞內均可見鞘糖脂沉積，血漿和尿沉淀出現?；拾按既禾牵℅B3）和鞘氨醇球蛋白（globotriaosylsphingosine，lyso-GB3）升高[2]。法布里病的診斷需結合臨床表現、酶活性、基因檢測、生物標志物等多項指標。本例患者病程長達20余年，臨床癥狀明顯，基因檢測及酶活性檢測均有明確的陽性結果，是典型的法布里病。

目前臨床上針對法布里病，主要有兩種治療方法：酶替代療法和分子伴侶療法[3]。酶替代療法通過定期靜脈注射人工重組a-GalA進行治療，該酶可在細胞外通過和6-磷酸-甘露糖受體結合，有效水解溶酶體內沉積的GB3。重組人a-GalA的藥物現有兩種：agalsidase-α和agalsidase-β。這兩種制劑均具有相似的糖基化模式、特異性活性和酶動力學，且均已被證明具有臨床療效[4]。但由于價格高昂，其在臨床中的使用受到限制。分子伴侶療法是通過一個小分子伴侶與突變酶蛋白結合，穩定蛋白構象或促進酶蛋白多肽的正確折疊。分子伴侶藥物migalastat對GLA基因突變患者具有臨床療效，且最近已批準在美國使用[5]。其它治療策略，如底物減少療法、底物毒性干擾療法和基因療法，也正在研發中。對本例患者筆者主要采取定期復查，對癥治療等方法，目前患者各項指標穩定，病情未見明顯進展。