基于網絡藥理學與分子對接探討土茯苓治療銀屑病的作用機制

肖戰說 鄒建華 林建國 崔炳南

摘要 目的：采用網絡藥理學方法，探索中藥土茯苓治療尋常型銀屑病的“成分-靶點-通路”的調控網絡，探討其作用機制。方法：采用中藥系統藥理學數據庫與分析平臺（TCMSP）結合文獻報道，篩選土茯苓的活性成分及作用靶點。通過GeneCards數據庫、在線人類孟德爾遺傳數據庫（OMIM）數據庫、治療靶點數據庫（TTD）數據庫、PharmGkb數據庫及DrugBank數據庫篩選出尋常型銀屑病的相關疾病靶點。運用R語言將藥物成分匹配疾病靶點，通過復雜可視化網絡平臺Cytoscape 3.7.2軟件構建“藥物-成分-關鍵靶點-疾病”網絡。采用蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）網絡數據庫（STRING）構建靶蛋白PPI網絡，找出關鍵基因，對成分-疾病的交集基因進行基因本體（GO）及京都基因和基因組百科全書（KEGG）通路富集分析。結果：網絡分析顯示，15個活性成分共涉及有效靶點325個，86條作用通路，預測出12個活性成分、114個靶點蛋白和20條關鍵通路與尋常銀屑病相關。分子對接結果顯示核心成分與核心靶點具有較好的結合能。結論：土茯苓可能通過作用于IL-17信號通路及腫瘤壞死因子（TNF）信號通路等相關靶點起到治療尋常型銀屑病的功效，本研究初步揭示了土茯苓治療尋常銀屑病的潛在活性化合物與可能作用機制。

關鍵詞 土茯苓;銀屑病;網絡藥理學;分子對接;克銀方

Pharmacological Mechanism of Rhizoma Smilacis Glabrae in Treating Psoriasis Vulgaris Based on Network Pharmacology and Molecular Docking

XIAO Zhanshuo1，ZOU Jianhua2，LIN Jianguo1，CUI Bingnan1

（ Guang′anmen Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China; 2 Xiyuan Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100091，China）

Abstract Objective：To explore the component-target-pathway regulatory network of Chinese herbal medicine Rhizoma Smilacis Glabrae in the treatment of psoriasis vulgaris by network pharmacology and with the help of R language.Methods：The active components and targets of Rhizoma Smilacis Glabrae were filtered by Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform（TCMSP） combined with literature research.The targets of psoriasis vulgaris were screened by GeneCards，Online Mendelian Inheritance in Man（OMIM），Therapeutic Target Database（TTD），PharmGkb and DrugBank.The drug component and disease targets were matched using the R language and the drug-component-key target-pathway network was established by Cytoscape 3.7.2.STRING was used to construct the protein-protein interaction（PPI） network，and the key genes were identified by the R language to draw the histogram.Gene Ontology（GO） and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG） pathway enrichment analysis were conducted on the component-disease intersection targets.Results：There were 15 active components involving 325 valid targets and 86 pathways，among which 12 active components，114 target proteins and 20 key pathways were predicted to be associated with psoriasis vulgaris.Molecular docking displayed that the core components could well bind to the core targets.Conclusion：Rhizoma Smilacis Glabrae may play a role in the treatment of psoriasis vulgaris by acting on tumor necrosis factor（TNF） and IL-17 signaling pathways.This paper preliminarily revealed the potential active components and possible mechanism of Rhizoma Smilacis Glabrae in the treatment of psoriasis vulgaris，and provided theoretical basis for further experimental studies on the basis of pharmacological mechanism.

Keywords Rhizoma Smilacis Glabrae; Psoriasis vulgaris; Network pharmacology; Molecular docking; Keyin prescription

中圖分類號：R285.6文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.05.011

銀屑病是皮膚科臨床常見的慢性炎癥性皮膚病，是世界性重點防治的皮膚病之一，該病發病占世界人口的0.1%～0.3%，我國患病率約為0.5%[1]，嚴重危害患者身心健康。銀屑病的病因現尚未完全清楚，但涉及遺傳、免疫等多方面因素，發病機制是以T淋巴細胞介導為主，多種免疫細胞共同參與的免疫反應，導致角質形成細胞過度增殖及異常分化，炎癥發生及血管生成[2]。

中醫治療銀屑病歷史悠久，通過清熱利濕、涼血解毒、活血祛瘀、薄膚去屑等功效的中藥治療，能達到較好療效且不良反應少[3-5]。中國中醫科學院廣安門醫院于20世紀70年代開始，在中醫皮外科專家朱仁康教授的指導下，開展了中醫藥治療銀屑病的臨床及基礎研究，并研制出了療效顯著的克銀系列方[6-7]，其中克銀三方作為科技轉化成果制成克銀丸，成為首個治療銀屑病的中成藥。

克銀系列方劑中的君藥為土茯苓。土茯苓是百合科藤本植物光葉菝葜的干燥塊莖，初以“禹余糧”之名載于《神農本草經》，《滇南本草》首載“土茯苓”之名，李時珍在《本草綱目》強調其治療“惡瘡癰腫”之功效?，F代中藥學將土茯苓歸為清熱解毒藥，其具有解毒除濕、通利關節的功效，多用于楊梅毒瘡、肢體拘攣、淋濁帶下，濕疹瘙癢、癰腫瘡毒等疾病[8]。朱仁康教授較早地將土茯苓運用在銀屑病的治療中，取得了較好的療效，現土茯苓已經成為了治療銀屑病的專病藥。

網絡藥理學采用“多化合物，多靶點，多途徑”方法，整合醫學、生物信息學、計算機科學等多學科理論，用以闡釋疾病發生機制、藥物主要活性成分以及藥物作用靶點，構建“成分-靶點-通路-疾病”網絡，用于研究中藥的系統作用[9]。本研究將運用網絡藥理學方法為土茯苓治療銀屑病的微觀作用機制及物質基礎提供全面認識，也為后續實驗研究探明方向。

資料與方法

1. 土茯苓活性化合物與相關靶蛋白的收集及篩選

本研究采用中藥系統藥理學數據庫與分析平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）[10]，檢索土茯苓的潛在活性成分及作用靶點。根據成分的藥物動力學參數進行初步篩選，其中藥物口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%且類藥性（Drug Likeness，DL）≥0.18，獲得土茯苓的活性化合物及相關靶蛋白。

1.2 銀屑病相關靶點的收集及篩選

通過4個數據庫：GeneCards（https：//www.genecards.org）、治療靶點數據庫（Therapeutic Target Database，TTD，http：//bidd.nus.edu.sg/group/cjttd）、PharmGkb（https：//www.pharmgkb.org/）、在線人類孟德爾遺傳數據庫（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM，http：//www.omim.org），以“Psoriasis”為關鍵詞檢索，初步獲得銀屑病的潛在靶點，再通過數據庫DrugBank（https：//www.drugbank.ca）收集治療銀屑病的一線用藥的作用靶點，用以補充前4個數據庫所收集的靶點[11]。合并上述5個疾病數據庫中所收集的靶點，刪除重復部分即得到尋常型銀屑病的相關靶點。再利用R語言匹配映射藥物活性成分相關的靶點和疾病靶點，繪制韋恩圖（Venn）獲得藥物土茯苓活性化合物潛在作用靶點。

1.3 土茯苓-成分-銀屑病關鍵靶點網絡的構建

將土茯苓的活性化合物對應的靶點基因匹配銀屑病相關靶點基因，交集基因即是土茯苓治療銀屑病的關鍵靶點。運用Cytoscape軟件（Version 3.7.2）構建“藥物-成分-關鍵靶點”關系網絡。通過構建這一網絡對土茯苓治療銀屑病作用機制進行可視化，初步展示藥物-成分-疾病靶點之間的聯系。

1.4 土茯苓成分-銀屑病靶點蛋白質-蛋白質相互作用網絡的構建

運用STRING數據庫（https：//string-db.org/Version 10.5）預測蛋白質-蛋白質相互作用（Protein-protein Interaction，PPI）關系。將交集靶點提交至STRING數據庫，研究物種選擇人類（Homo sapiens），最小互相作用閾值設定為“highest confidence>0.9”，其余默認設置，將獲得的PPI關系結果用TSV格式導出，再用Cytoscape軟件可視化分析，得到土茯苓成分-銀屑病靶點PPI網絡。

1.5 基因本體分析及京都基因和基因組百科全書通路分析

利用Bioconductor平臺（http：//bioconductor.org/biocLite.R）和R語言ggplot2包對獲得的基因進行基因本體（Gene Ontology，GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路分析，并繪制出柱狀圖和氣泡圖。

1.6 核心成分與核心靶點的分子對接

選取核心成分與核心靶點進行分子對接。核心成分化合物結構通過PubChem數據庫獲取，Chem3D軟件對化合物結構進行3D化處理。核心靶點通過蛋白質結構數據庫（Protein Data Bank，PDB）獲取，利用Pymol軟件對蛋白質進行去除水分子、分離蛋白和小分子處理。再通過Autodock Vina軟件進行分子對接，得出相關能量的計算結果。最后利用Pymol軟件對結果進行可視化處理。

2 結果

2. 土茯苓潛在活性化合物收集及篩選

在TCMSP數據庫中共檢索到74個土茯苓化學成分，篩選設定為OB≥30%，DL≥0.18，獲得15個活性化合物。見表1。

2.2 土茯苓有效成分治療銀屑病的潛在作用靶點預測

從GeneCards數據庫共獲得3 730個銀屑病靶點，結合TTD數據庫、PharmGkb數據庫、OMIM數據庫以及DrugBank數據庫補充相關靶點，刪除重復部分共獲得3 791個銀屑病相關靶點。通過TCMSP數據庫篩選有效成分對應的作用靶點，去除無效和重復靶點后，得到土茯苓有效成分作用靶點325個。利用UniProt平臺進行基因ID與基因Symbol的轉換，對有效成分對應的基因名稱進行標準化。將篩選的土茯苓有效成分靶點與銀屑病靶點取交集，繪制韋恩圖，得到土茯苓成分-銀屑病共同靶點114個。見圖1。

2.3 土茯苓-成分-銀屑病關鍵靶點網絡的構建分析

土茯苓與銀屑病相關的潛在有效成分12個分別為：Beta-Sitosterol、Naringenin、Stigmasterol、4，7-Dihydroxy-5-Methoxyl-6-Methyl-8-Formyl-Flavan、（-）-Taxifolin、（2R，3R）-2-（3，5-Dihydroxyphenyl）-3，5，7-Trihydroxychroman-4-One、Isoengelitin、Astilbin、Taxifolin、Diosgenin、Cis-Dihydroquercetin、Quercetin。通過Cytoscape軟件可視化分析土茯苓潛在活性化合物以及114個關鍵靶基因，構建了“藥物-潛在活性成分-關鍵作用靶點網絡圖”。見圖2。圖中粉紅色代表土茯苓成分化合物，綠色代表疾病靶點，藍色代表藥物，紅色代表疾病。結果顯示，連接度前5的關鍵靶點基因為PTGS2、PTGS1、RELA、RXRA、BCL2。連接度前5的藥物有效成分為：槲皮素（Quercetin）、柚皮素（Naringenin）、薯蕷皂苷元（Diosgenin）、Β-谷甾醇（Beta-Sitosterol）、紫杉醇（Taxifolin）。

2.4 關鍵靶點基因PPI網絡分析

在STRING數據庫平臺中導入土茯苓治療銀屑病的114個潛在靶點基因，物種選擇人類，獲得表達蛋白之間相互作用的關系網絡。結果表明，PPI網絡包括114個節點，257條邊。見圖3。繪制前30位核心基因的柱狀圖。得出AKT1、JUN的鄰接節點均為27個靶蛋白基因，IL6、MAPK1、RELA的鄰接節點均為25個靶蛋白基因，MAPK3的鄰接節點為24個靶蛋白基因，EGFR的鄰接節點為19個靶蛋白基因，證明以上幾個基因在整個PPI網絡中位于調控網絡的核心，可能在藥物活性成分參與治療銀屑病過程中發揮關鍵作用。見圖4。

2.5 土茯苓中關鍵靶點基因生物功能分析

GO注釋結果顯示，土茯苓作用的關鍵基因富集后排名靠前的生物學功能主要為細胞因子活性、細胞因子受體結合、受體配體活性，其余依次為血紅素結合、核受體活性、轉錄因子活性、直接配體調節的序列特異性DNA結合、磷酸酶結合、四吡咯結合、抗氧化活性、激酶調節活性、泛素樣蛋白連接酶結合、RNA聚合酶Ⅱ轉錄因子結合等。圓點越大，富集越多，P值越小，表明該生物功能的富集顯著性越可靠，顏色越紅。見圖5。表明土茯苓可以通過調控多種生物過程發揮治療銀屑病的作用。

2.6 土茯苓關鍵靶點基因富集通路分析

通過注解及分析共得到159條作用通路，根據P值分析，其中與疾病相關的有20條。主要富集通路為腫瘤壞死因子（TNF）信號通路、IL-17信號通路、糖尿病并發癥的AGE-RAGE信號通路、流體剪切應力與動脈粥樣硬化、前列腺癌、卡波西肉瘤相關皰疹病毒感染，同時還涉及乙肝、膀胱癌、胰腺癌、丙肝、人巨細胞病毒感染、甲型流感、信號通路等通路，表明土茯苓潛在活性成分靶點基因可以作用于不同的通路，可以拓展治療不同疾病通路。P值越小，表明該差異表達基因在此條通路中富集顯著性越可靠，顏色越紅。見圖6。此處根據P值列出了與銀屑病相關度較可靠的2條關鍵通路。見表2。

2.7 分子對接

選取核心化合物中排名靠前的槲皮素（Quercetin）、柚皮素（Naringenin）、薯蕷皂苷元（Diosgenin）、Β-谷甾醇（Beta-Sitosterol）、紫杉醇（Taxifolin）依次與核心治療靶點AKT1、PTGS2、IL-6、MAPK1、EGFR對接，配體與受體的結合能均≤-6.0 kcal/mol（ kcal=4 186 J），表明結合穩定。對接活性最好的為Beta-Sitosterol與AKT1的結合，其次是Diosgenin與EGFR的結合。見表3，圖，7。

3 討論

網絡藥理學結合了生物信息學知識，是基于疾病、蛋白質靶點和藥物相互作用網絡的系統分析方法，廣泛運用于預測中醫藥治療相關疾病的機制，有效推動了中藥復方及單體的研究[12-13]。本研究通過生物網絡分析方法，探索土茯苓治療銀屑病的核心機制。

本研究較為直觀地展現土茯苓中12個化合物成分、114個靶蛋白、20條作用通路和銀屑病間的關聯。土茯苓作用于銀屑病靶基因的主要活性成分為槲皮素（Quercetin）、柚皮素（Naringenin）、薯蕷皂苷元（Diosgenin）、Β-谷甾醇（Beta-Sitosterol）、紫杉醇（Taxifolin）。槲皮素是部分天然植物的類黃酮成分，具有抗炎，抗氧化，抗癌，心臟保護，肝臟保護等多種作用，有研究表明，槲皮素可能通過抗氧化、抗炎、抗增殖活性[14]、抑制核因子κB信號轉導的激活[15]、調節腸道菌群[16]等途徑而起到治療銀屑病的作用。柚皮素為柑橘類黃酮成分，能夠抑制IL-6過表達、緩解鱗屑和表皮增生、修復皮膚屏障功能[17]、抑制TNF-α激活的炎癥途徑[18]，若運用甲氨蝶呤治療銀屑病時，柚皮素還能抑制此藥誘導的肝毒性[19]。薯蕷皂苷能抑制核因子κB及HaCaT細胞的生長，并通過調節胱天蛋白酶-3，Bax和Bcl-2蛋白的表達誘導細胞凋亡，同時還能減少角質形成細胞中VEGF-α的表達而部分抑制血管形成[20]。β-谷甾醇屬于植物甾醇中重要組成，可以具有類似激素樣的抗炎作用，但無激素類藥物不良反應[21]。紫杉醇具有多種藥理活性，可以抑制HaCat細胞異常增殖，同時抑制Notch1和Jak2/Stat3途徑來調節輔助性T細胞的分化，從而治療銀屑病[22]。其中Jak（哺乳動物Janus激酶）是治療銀屑病的自身免疫性炎性疾病的靶標，信號轉導及轉錄激活因子3（STAT3）參與調節細胞增殖分化、惡性轉化、成活和凋亡等基本細胞生物學過程[23]。綜合上述研究結果，說明本研究中篩選出的活性成分具有抗炎、抗增殖、抑制血管生成、修復皮膚屏障功能，從而達到治療銀屑病的作用。提示在后續土茯苓等治療銀屑病的現代化制劑研發中，應該最大限度地保留有效活性成分。

土茯苓的活性成分作用靶點與114個主要蛋白有很強的相互作用，其中AKT1、JUN、IL-6、MAPK1、RELA、MAPK3與EGFR為關鍵靶蛋白，且與其他多個蛋白發生相互作用。其中蛋白激酶B（AKT）是角質形成細胞增殖的關鍵上游分子，抑制AKT可有效改善銀屑病的治療效果[24]。JUN蛋白是角質形成細胞增殖分化和細胞因子產生的重要調節劑，當JUN蛋白缺失時會導致S100A8和S100A9的高表達，從而使角質形成細胞過度增殖和異常分化，在JUN蛋白缺乏的同時也會使表皮生長因子受體（EGFR）表達降低[25]。促分裂原活化的蛋白激酶（MAPK）在接受細胞因子、生長因子、應激信號以及致癌刺激后被激活，增強JUN活性，從而調節細胞增殖、分化及凋亡[26]。RELA在胚胎發生過程中控制表皮發育，能通過抑制先天性免疫介導的炎癥而調節表皮穩態[27]，還能保護表皮角質形成細胞免于凋亡[28]。白細胞介素-6（IL-6）是由T細胞、B細胞、髓樣細胞和角質形成細胞產生的多功能炎癥介質，在某些條件下可以刺激角質形成細胞的增殖，而IL-6的高表達能直接導致銀屑病表皮增殖，并影響真皮中部分免疫細胞的功能[29-30]。由此土茯苓潛在活性成分治療銀屑病的關鍵作用可能是上調JUN、RELA表達及下調EGFR、IL-6、MAPK的表達，抑制角質形成細胞增殖、血管生成及抑制炎癥。

通過對土茯苓治療銀屑病的114個疾病靶點進行GO生物過程富集，顯示土茯苓可以通過細胞因子活性、細胞因子受體結合、受體配體活性，以及血紅素結合、核受體活性、轉錄因子活性、直接配體調節的序列特異性DNA結合、磷酸酶結合、四吡咯結合、抗氧化活性、激酶調節活性、泛素樣蛋白連接酶結合、RNA聚合酶Ⅱ轉錄因子結合等等發揮治療作用。KEGG分析提示，影響上述生物過程最主要可能是IL-17信號通路及TNF信號通路。IL-17分子主要由輔助性T17細胞（Th17）產生，IL-17是銀屑病發病的重要因素，能激活角質形成細胞產生細胞凋亡，IL-17A刺激樹突狀細胞和成纖維細胞產生IL-6，IL-17F也能誘導角質形成細胞產生IL-6[31]。同時IL-17也能通過刺激成纖維細胞產生血管來促進內皮細胞的增殖和血管生成[32]。研究表明通過抑制IL-17信號通路，能達到較好的治療銀屑病效果，如蘇金單抗、依克珠單抗、布羅達單抗等生物制劑均是以此信號通路為靶向[33-34]。TNF-α可幫助炎癥細胞穿透血管壁，激活血管內皮細胞和中性粒細胞，并調節免疫反應和炎癥，同樣被認為是IL-6的有效誘導劑[35-36]。由此，推測土茯苓治療銀屑病可能通過抑制IL-17信號通路及TNF信號通路，從而恢復角質形成細胞功能，而達到銀屑病的治療效果。

綜上所述，本研究初步揭示了土茯苓治療銀屑病功效的潛在活性成分及其可能的作用機制，不僅為臨床運用土茯苓治療銀屑病提供了科學依據，也為發掘土茯苓的潛在作用機制提供了新的方向。本研究運用網絡藥理學的方法對土茯苓主要藥效成分治療銀屑病的作用機制提供了預測理論基礎，但是其進一步的機制還須在此基礎上通過生物學的技術進行驗證，如動物或細胞實驗，進而能更確切地深入研究土茯苓治療銀屑病的主要調控靶點。

參考文獻

[1]劉宇，趙京霞，王燕，等.養血解毒方對銀屑病角質形成細胞緊密連接的調節作用[J].中國實驗方劑學雜志，2020，26（3）：62-70.

[2]中華醫學會皮膚性病學分會銀屑病專業委員會.中國銀屑病診療指南（2018簡版）[J].中華皮膚科雜志，2019，52（4）：223-230.

[3]曹爽，周妍妍，楊素清，等.中醫藥干預銀屑病Th17/Treg平衡的研究進展[J].中國實驗方劑學雜志，2021，27（19）：225-232.

[4]張益生，程靜，李元文，等.斑塊型銀屑病中醫藥治療研究進展[J].現代中醫臨床，2019，26（6）：62-66，71.

[5]馬秉智，李棟，王海洋，等.基于網絡藥理學和分子對接技術探討黃芩-黃柏藥對治療銀屑病的有效成分及作用機制[J].中國中藥雜志，2021，46（20）：5330-5340.

[6]朱仁康，鄒銘西，李博鑒，等.“克銀方”治療銀屑病的臨床研究進展——附236例療效觀察[J].中醫雜志，1983，24（9）：31-33.

[7]朱仁康，鄒銘西，李博鑒，等.“克銀方”治療銀屑?。ㄅＦぐ_）的臨床研究——附108例療效觀察[J].中醫雜志，1981，22（4）：22-24.

[8]高學敏.中藥學[M].2版.北京：中國中醫藥出版社，2017：120.

[9]Huang XF，Cheng WB，Jiang Y，et al.A network pharmacology-based strategy for predicting anti-inflammatory targets of ephedra in treating asthma[J].Int Immunopharmacol，2020，83：106423.

[10]Ru J，Li P，Wang J，et al.TCMSP：a database of systems pharmacology for drug discovery from herbal medicines[J].J Cheminform，2014，6：13.

[11]Wishart DS，Feunang YD，Marcu A，et al.HMDB 4.0：the human metabolome database for 2018[J].Nucleic Acids Res，2018，46（D1）：D608-608D617.

[12]Cheng Y，Liu Y，Tan J，et al.Integrated serum metabolomics and network pharmacology approach to reveal the potential mechanisms of withanolides from the leaves of Datura metel L.on psoriasis[J].J Pharm Biomed Anal，2020，186：113277.

[13]世界中醫藥學會聯合會.網絡藥理學評價方法指南[J].世界中醫藥，2021，16（4）：527-532.

[14]馮亞莉，李浩，劉娟，等.槲皮素研究進展[J].中國中藥雜志，2021，46（20）：5185-5193.

[15]Chen H，Lu C，Liu H，et al.Quercetin ameliorates imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation in mice via the NF-κB pathway[J].Int Immunopharmacol，2017，48：110-117.

[16]Ely PH.Is psoriasis a bowel disease？ Successful treatment with bile acids and bioflavonoids suggests it is[J].Clin Dermatol，2018，36（3）：376-389.

[17]Malayeri A，Badparva R，Mombeini MA，et al.Naringenin：a potential natural remedy against methotrexate-induced hepatotoxicity in rats[J].Drug Chem Toxicol，2022，45（2）： 491-498.

[18]Gupta SC，Tyagi AK，Deshmukh-Taskar P，et al.Downregulation of tumor necrosis factor and other proinflammatory biomarkers by polyphenols[J].Arch Biochem Biophys，2014，559：91-99.

[19]Malayeri A，Badparva R，Mombeini MA，et al.Naringenin：a potential natural remedy against methotrexate-induced hepatotoxicity in rats[J].Drug Chem Toxicol，2022，45（2）：491-498.

[20]Wu S，Zhao M，Sun Y，et al.The potential of Diosgenin in treating psoriasis：Studies from HaCaT keratinocytes and imiquimod-induced murine model[J].Life Sci，2020，241：117115.

[21]Liz R，Zanatta L，dos Reis GO，et al.Acute effect of β-sitosterol on calcium uptake mediates anti-inflammatory effect in murine activated neutrophils[J].J Pharm Pharmacol，2013，65（1）：115-122.

[22]Abdou AG，Maraee AH，Sharaf A，et al.Up-regulation of Notch- in psoriasis：an immunohistochemical study[J].Ann Diagn Pathol，2012，16（3）：177-184.

[23]Andrés RM，Hald A，Johansen C，et al.Studies of Jak/STAT3 expression and signalling in psoriasis identifies STAT3-Ser727 phosphorylation as a modulator of transcriptional activity[J].Exp Dermatol，2013，22（5）：323-328.

[24]Zhang M，Zhang X.The role of PI3K/AKT/FOXO signaling in psoriasis[J].Arch Dermatol Res，2019，311（2）：83-91.

[25]Zenz R，Eferl R，Kenner L，et al.Psoriasis-like skin disease and arthritis caused by inducible epidermal deletion of Jun proteins[J].Nature，2005，437（7057）：369-375.

[26]Polepalli S，George SM，Valli Sri Vidya R，et al.Corrigendum to “Role of UHRF in malignancy and its function as a therapeutic target for molecular docking towards the SRA domain”[J].Int J Biochem Cell Biol，2019，114：105577.

[27]Gugasyan R，Voss A，Varigos G，et al.The transcription factors c-rel and RelA control epidermal development and homeostasis in embryonic and adult skin via distinct mechanisms[J].Mol Cell Biol，2004，24（13）：5733-5745.

[28]Kumari S，Herzberg B，Pofahl R，et al.Epidermal RelA specifically restricts contact allergen-induced inflammation and apoptosis in skin[J].J Invest Dermatol，2014，134（10）：2541-2550.

[29]Fujishima S，Watanabe H，Kawaguchi M，et al.Involvement of IL-17F via the induction of IL-6 in psoriasis[J].Arch Dermatol Res，2010，302（7）：499-505.

[30]Baran W，Szepietowski JC，Mazur G，et al.IL-6 and IL-10 promoter gene polymorphisms in psoriasis vulgaris[J].Acta Derm Venereol，2008，88（2）：113-116.

[31]Wu Y，Liu L，Bian C，et al.MicroRNA let-7b inhibits keratinocyte differentiation by targeting IL-6 mediated ERK signaling in psoriasis[J].Cell Commun Signal，2018，16（1）：58.

[32]AbuHilal M，Walsh S，Shear N.The Role of IL-17 in the Pathogenesis of Psoriasis and Update on IL-17 Inhibitors for the Treatment of Plaque Psoriasis[J].JCutan Med Surg，2016，20（6）：509-516.

[33]Tausend W，Downing C，Tyring S.Systematic review of interleukin-12，interleukin-17，and interleukin-23 pathway inhibitors for the treatment of moderate-to-severe chronic plaque psoriasis：ustekinumab，briakinumab，tildrakizumab，guselkumab，secukinumab，ixekizumab，and brodalumab[J].J Cutan Med Surg，2014，18（3）：156-169.

[34]張鑫，王孟清，羅銀河，等.五虎湯對RSV誘導的哮喘小鼠模型樹突細胞自噬和炎性因子IL-17A和IL-17F水平的影響[J].中草藥，2021，52（3）：718-726.

[35]呂芹，韓立，丁生晨，等.溫陽化濁通絡方對系統性硬化病患者Th17細胞增殖的影響[J].中成藥，2020，42（12）：3293-3297.

[36]Campanati A，Paolinelli M，Diotallevi F，et al.Pharmacodynamics OF TNF α inhibitors for the treatment of psoriasis[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol，2019，15（11）：913-925.

（2021-02-22收稿 本文編輯：魏慶雙）