一種非?？焖偃艹龅木S生素B2片處方優化

唐佳麗，馬迪，肖中元，王永紅，程永剛，彭力，郭偉

（西南藥業股份有限公司，重慶 400000）

維生素B2片主要用于防治口角炎、唇炎、舌炎、眼結膜炎和陰囊炎等，其常見的制備方法有濕法制粒。曾有報道采用濕法制粒制備維生素B2片，其處方為維生素B2、淀粉、糊精、蔗糖、硬脂酸鎂，乙醇，所制片劑溶出度為75%～78%[1]。另有采用濕法制粒法，原輔料有維生素B2、淀粉、硬脂酸鎂、蔗糖、淀粉漿，所制片劑于20 min 溶出值大于標示量的75%，但該方法制備工藝時間長且工藝步驟復雜[2]。另有專利報道了一種提高維生素B2片溶出的制備方法，其原輔料材料主要有：維生素B2、乳糖一水合物、聚維酮K30、硬脂酸鎂等，所制樣品為快速溶出[3]。大部分片劑仍采用濕法制粒工藝，依靠加入調節黏合劑的類型和用量制備適宜的軟材，用來提高溶解速率，因此掌握黏合劑的種類和用量與藥物的溶出密切相關。有報告發現聚維酮能通過促進水分濕潤顆粒而滲入片劑內部，有利于藥物溶出[4]。羥丙甲纖維素可作為復合黏合劑或單獨黏合劑用于片劑的制粒，它可以提高顆粒的可壓性，改善片劑的崩解和溶出。解崩劑吸水產生膨脹力，使片劑內部結合力瓦解、溶出加快。羧甲基纖維素鈣作為藥用輔料，具有黏結力適中、表觀密度高、穩定性好、無毒無副作用等特點，可賦予藥劑良好的崩解性，比羧甲基纖維素鈉優越點，在發達國家的片劑生產中廣泛使用[5]。藥物在體內的吸收、利用效率與其溶出有直接關系，因此對制劑的質量評價一般通過測定溶出來體現。溶出度的測定對制劑的研究有極大的推動作用，不僅有效控制了藥物的質量，還有助于處方設計開發。

綜上所述，本研究結合參考文獻以及以往研究初步擬定了原輔料處方，所涉及的輔料也均為口服固體制劑中常見輔料。維生素B2片將采用濕法制粒工藝制備，通過溶出度的檢測篩選出合適的黏合劑和崩解劑，制備出符合非?？焖偃艹鰳藴实木S生素B2片。

1 材料與儀器

維生素B2、一水乳糖、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚維酮K30、聚乙二醇6000、硬脂酸鎂、JD200-3 電子天平、ME204T/02 電子天平、SHK—6 濕法制粒機、YK—60 搖擺制粒機、DPL-Ⅱ多功能制粒制丸包衣機、SZL-125B 錐形濕整粒機、SYH—10 非標三維運動混合機、DP30A 單沖壓片機、YPD-200C 硬度測定儀、RC12AD 智能溶出試驗儀。

2 方法與結果

2.1 試驗處方

本試驗的原輔料主要有：維生素B2、一水乳糖、羧甲基纖維素鈣、聚維酮K30、微晶纖維素、聚乙二醇6000、硬脂酸鎂。本試驗在此原輔料基礎上對輔料粘合劑和崩解劑進行研究，考察對制劑溶出度的影響。詳細處方如表1所示。

表1 維生素B2 片處方Tab.1 The prescription of Vitamin B2 tablets

2.2 樣品制備

2.2.1 制漿后濕法制粒

聚維酮K30 用純化水制備成所需濃度備用。稱取處方量維生素B2、一水乳糖、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙二醇6000，將粉料移入濕法制粒機中攪拌3 min。再將配制好的黏合劑適量加入至濕法制粒機中進行制粒，制粒完成后過篩。將濕顆粒移入多功能制粒制丸包衣機中干燥，直至顆粒水分為3%時停止干燥。將干顆粒置于整粒機中整粒。將整粒完成的顆粒與硬脂酸鎂置于混合機中混勻。對混合顆粒進行壓片。

2.2.2 直接加入濕法制粒

稱取處方量維生素B2、一水乳糖、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙二醇6000、聚維酮K30，將粉料移入濕法制粒機中攪拌6 min。再加入純化水至濕法制粒機中進行制粒，制粒完成后過篩。將濕顆粒移入多功能制粒制丸包衣機中干燥，直至顆粒水分為3%時停止干燥。將干顆粒置于整粒機中整粒。將整粒完成的顆粒與硬脂酸鎂置于混合機中混勻。對混合顆粒進行壓片。

對合格自制樣品進行溶出度檢測，檢測方法參照《中國藥典》2020年版二部。

2.3 黏合劑用量對制劑溶出的影響

聚維酮K30 處方比例為5%，將其配制成濃度為20%的黏合劑，在制劑過程中分別加入30 mL 和40 mL 用量的黏合劑進行濕法制粒，采用2.2.1.所述制備方法，其他原輔料用量及制備工藝一致。溶出度檢測結果如表2所示。結果表明：30 mL 的聚維酮K30 比40 mL 聚維酮K30 溶出速度快很多。30 mL聚維酮K30 10 min 的溶出度已達到85%，屬于非?？焖偃艹?。

表2 不同黏合劑用量對制劑溶出度的影響Tab.2 Effect of different adhesive dosage on the dissolution degree of the preparation

2.4 不同濃度黏合劑對制劑溶出的影響

聚維酮K30 處方比例為5%，將其配制成濃度為10%和20%的黏合劑采用2.2.1.所述制備方法分別進行制粒，其他原輔料用量及制備工藝一致。在試驗過程中發現制備的顆粒流動性一般。溶出度檢測結果如表3所示。結果表明：10%濃度的聚維酮K30 做黏合劑所制樣品的溶出速度比20%濃度的聚維酮K30 稍快，且均屬于非?？焖偃艹?，兩批樣品在15min 的溶出度均達到85%以上。

表3 不同濃度黏合劑對制劑溶出度的影響Tab.3 Effect of different concentrations of adhesive on the dissolution of the preparation

2.5 黏合劑加入方式對制劑溶出的影響

黏合劑不制漿直接加入濕法制粒機中，5%處方比例的聚維酮K30 采用2.2.2 所述制備方法進行制粒。在制備過程中發現黏合劑直接制粒后物料顆粒粒徑變大，比制漿后制粒的顆粒流動性更好。溶出度檢測結果如表4所示。結果表明：聚維酮K30 在15 min時溶出均未達85%。在試驗時發現兩種自制樣品由于顆粒粒徑變大，在崩解之后溶出杯杯底的沉積現象嚴重，且在45 min 時兩批自制樣品均未全溶。

表4 黏合劑直接加入對制劑溶出度的影響Tab.4 Effect of the adhesive directly addition method on the dissolution of the preparation

2.6 不同比例微晶纖維素對制劑溶出的影響

調整微晶纖維素用量，將微晶纖維素的比例由42%降至30%，乳糖比例提高12%，采用2.2.2.所述制備方法進行制粒壓片。溶出度檢測結果如表5所示。結果表明：30% 微晶纖維素的溶出速度比42%更好，但溶出速度均不理想。試驗過程中依然發現溶出杯底有沉積現象，在45min 時也未溶完。

表5 不同比例微晶纖維素對制劑溶出度的影響Tab.5 Effect of different proportions of microcrystalline cellulose on the dissolution of the preparation

2.7 崩解劑用量對制劑的影響

取消微晶纖維素，5%處方比例聚維酮K30，和3 種不同處方比例的羧甲基纖維素鈣采用2.2.2.所述制備方法分別進行制粒壓片，乳糖可進行調節，其他處方和工藝保持一致。溶出度檢測結果如表6所示。結果表明：3 種比例的羧甲基纖維素鈣所制樣品的溶出速度均較快，10min 的溶出度遠超過85%，其中15%羧甲基纖維素鈣的溶出最快。溶出過程中發現在15min 時3 種自制樣品基本全溶，且溶出過程中杯底沒有出現堆積的現象。

表6 不同比例崩解劑對制劑溶出度的影響Tab.6 Effect of different proportions on preparation dissolution

3 討論及分析

通過以上研究可知，在本試驗中采用制漿后濕法制粒，30 mL 用量的聚維酮K30 作為粘合劑時制劑滿足非?？焖偃艹龅囊?；10%濃度的聚維酮K30 做黏合劑所制樣品的溶出速度比20%濃度的聚維酮K30 稍快，且均屬于非?？焖偃艹??？紤]到黏合劑制漿過程較直接加入更復雜，嘗試黏合劑直接加入制粒的方式，但是黏合劑直接制粒所制樣品在溶出過程中會出現溶出變慢和溶出杯底沉積現象，推測出現這些問題的原因可能是含有微晶纖維素。因此，降低微晶纖維素處方比例進行制粒，30%處方比例比原來42%處方比例的溶出更好，說明微晶纖維素的用量可以影響到自制樣品的溶出，但均未能解決溶出變慢和溶出杯底沉積現象。因此考慮將微晶纖維素取消，微晶纖維素用量由乳糖替代后制?？疾毂澜鈩┯昧繉ψ灾茦悠啡艹龆鹊挠绊?，5%處方比例的聚維酮K30 做黏合劑，發現5%～15%比例的羧甲基纖維素鈣所制樣品均為非?？焖偃艹?，其中15%羧甲基纖維素鈣溶出最快，15 min 溶出高達99.4%。本研究通過測定自制合格樣品的溶出度，篩選出合適的黏合劑和崩解劑，研究結果為進一步進行處方工藝優化提供基礎，為制備出非?？焖偃艹龅木S生素B2片提供參考依據，從而達到提高藥品質量的目的。