改良電休克治療對精神分裂癥患者自傳體記憶的影響

鐘盈花,楊振東,詹 婷,秦虹云,陳秋瑩,趙旭東

(1.同濟大學醫學院，上海 200092；2.上海市浦東新區精神衛生中心(同濟大學附屬精神衛生中心)，同濟大學精神疾病臨床研究中心，上海 200124)

精神分裂癥是一類以思維、感知覺、情感障礙為基本特征的重性精神疾病。然而，越來越多的研究發現，記憶障礙也是精神分裂癥的核心特征之一[1-2]，并且是引起患者殘疾的一個可靠相關因素[3]。反映逆行性記憶的自傳體記憶是指個體回憶既往具體事件及相關細節的能力[4-5]，它對個體的自我意識[6]、決策調整[7]、創造性思維[8]以及對未來的展望[9]具有重要的意義。以往的研究發現精神分裂癥患者自傳體記憶呈現過度概括化的特點，回憶的生動性、連貫性和自發敘述能力比健康對照組更差[10]，并且更多地依賴于記憶的情感特征[11]。

在精神分裂癥的治療中，改良電休克治療(modified electroconvulsive therapy,MECT)因其有助于增強藥物的治療效果，且起效快，在臨床上占有重要位置[12-13]。然而MECT引起的認知問題，尤其是記憶障礙限制了它的使用。國外研究認為自傳體記憶受損是MECT最重要的認知副反應[14-15]。但也有研究未復制該結果[16-17]。神經影像學研究發現，MECT引起抑郁癥患者的海馬和杏仁核體積增加[18-19]，這兩種大腦結構均與自傳體記憶存在某種關聯[20-22]，提示MECT可能通過神經可塑性改善了癥狀，但卻無法解釋其對記憶的影響。

現有的研究大多是基于抑郁癥人群中的結果。另外，根據研究方法的不同，結果的解釋很難統一。迄今為止，有關MECT對精神分裂癥自傳體記憶影響的研究尤為稀缺。印度學者以一組精神分裂癥為主的精神疾病患者為研究對象，結果發現經MECT治療后約有36.8%的患者出現自傳體記憶缺陷[23]，但該研究對象混雜，只分析了治療后的評估結果，未進行治療前后對比。莫亞莉等[24]將精神分裂癥患者的自傳體事件和非自傳體事件整理成句子，通過與藥物治療組對比，發現MECT組患者對自傳體事件的反應時間變長，但是影響時間短。這項研究側重于識記回憶，未評估記憶的過度概括化情況。Paulsen等[25]認為自由回憶而非識記回憶，需要啟動檢索機制，且在精神分裂癥患者中自由回憶比識記回憶受損更嚴重。鑒于目前研究的現狀，本研究采用情緒線索詞來誘導自由回憶的自傳體記憶測試方法，探討MECT治療對精神分裂癥患者的自傳體記憶過度概括化程度及回憶時間的影響，為進一步開展針對性干預提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究獲得上海市浦東新區精神衛生中心醫學倫理委員會批準(倫理編號：PDJWLL2019022)，所有研究對象或監護人簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 評估工具 (1) 自制調查表收集患者一般人口學資料及臨床資料信息；(2) 自傳體記憶評估：于基線、第4周末(MECT治療后18～24 h)、第6周末，采用Williams等[26]經典的AMT范式，選用30個情緒線索詞語用來誘導自傳體記憶，包括積極詞：贊賞、成功、微笑、友好、喜悅、禮貌、愉悅、感激、溫暖、善良；消極詞：多疑、麻煩、煩惱、失意、責罵、愚蠢、叛亂、傷心、失敗、自卑；中性詞：桌子、蘭花、房子、天空、道路、電話、汽車、廠房、池塘、動物。將上述詞語用計算機隨機的方法分為兩組，每組5個中性詞、5個消極詞、5個積極詞，兩組的積極詞、消極詞、中性詞與情緒強度相匹配。測試時使用8英寸平板電腦呈現詞語并自動計時，每次1個詞語，同時評估者念出詞語內容，要求患者在1 min 內進行回憶并且說出一件有具體時間、地點信息的事件，且該事件持續時間不超過1 d。在被試說出第一個詞的同時，評估者點擊平板電腦的暫停計時鍵，把受試者回憶到的有關內容寫下來(書寫事件不計算時間)，并記錄線索詞呈現到被試說出第一個詞的反應時間，精確到0.01 s，如果受試者在規定時間內未回憶到任何事件，則記錄反應時間為60 s。將回憶內容進行分類，具體性記憶是指能回憶起具體時間、地點事件的記憶，且經歷的持續時間不超過1 d，計3分；擴展型記憶，是指持續時間超過1 d的不具體事件的記憶，計2分；范疇型記憶，是指反復經歷相似事件的記憶，計1分；如果沒有相關記憶則為0分；總分0～45分。得分越低，說明自傳體記憶的過度概括化程度就越嚴重。為了讓患者熟悉這個過程，使用一個中性詞“電視”進行練習，直到正確理解為止；(3) 精 神癥狀評估：于基線、第4周末采用PANSS量表評估癥狀嚴重程度，共30個條目，按照1～7級評分，評分越高表示癥狀越嚴重(從無癥狀到極重度)。該量表中文版的信度和效度較好[27]。本研究中AMT測試的Cronbach α系數=0.865，PANSS量表的Cronbach α系數=0.779。上述量表由兩名不了解分組情況的精神科主治醫師經過培訓后進行評定，kappa系數均大于0.75，一致性良好。

1.2.2 MECT治療程序 MECT組患者入組后第1～2周每隔1 d治療1次，即每周3次；第3～4周每隔2～3 d治療1次，即每周2次；共治療10次。每次在禁食禁水6 h以后下午進行治療。術時先靜脈注射阿托品注射液0.5 mg(國藥準字H34021900，1 mL∶0.5 mg)、丙泊酚注射液2 mg/kg(國藥準字H20051842，20 mL∶200 mg)或依托咪酯脂肪乳注射液0.25 mg/kg(國藥準字H20020511，10 mL∶20 mg)，持續加壓給氧。待患者睫毛反射消失后，在靜脈注射氯化琥珀膽堿注射液1 mg/kg(國藥準字H31020599，2 mL∶0.1 g)，在患者口中插入保護器后通電。MECT治療設備采用美國鷹特公司生產的醒脈通電休克治療儀(Thymatron System Ⅳ型)，參數設置LOW 0.5模式，波寬0.05 ms，電極放置于雙顳側。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較

兩組患者社會人口學資料及臨床資料的比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組社會人口學資料及臨床資料比較Tab.1 Comparison of sociodemographic and clinical data between the two groups

2.2 兩組PANSS總分比較

將年齡、性別作為協變量，對PANSS量表總分進行重復測量方差分析，見表2。PANSS總分的時間主效應、組間×時間交互效應均有統計學意義(F=35.010,P<0.001;F=12.080,P=0.001)，組間主效應無統計學意義(F=0.64,P=0.801)。進一步進行簡單效應分析顯示，兩組患者第4周末評分均比基線降低，差異有統計學意義(均P<0.05)；在基線、第4周末，MECT組和非MECT組的PANSS總分比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。

表2 兩組患者的PANSS總分重復測量方差分析結果Tab.2 The results of the total scores of PANSS between two groups analysis by repeated measures analysis of variance (分,

將基線PANSS總分、年齡、性別作為協變量，以第4周末PANSS總分作為因變量，以分組作為固定因子，進行單變量協方差分析。結果顯示，基線PANSS總分與組別存在交互效應，在控制基線變量后，第4周末PANSS總分兩組間比較，差異有統計學意義(F=9.072,P=0.003)，MECT組評分比非MECT組更低。

2.3 兩組AMT測驗比較

將基線PANSS總分、年齡、性別作為協變量，對AMT評估結果進行重復測量方差分析，見表3。AMT各因子及總分的組間主效應、組間×時間交互效應均有統計學意義(均P<0.05)，時間主效應均無統計學意義(均P>0.05)。

表3 兩組AMT回憶時間及回憶評分重復測量方差分析結果Tab.3 The results of recall time and recall scores of the AMT between two groups analysis by repeated measures analysis of variance

進一步進行簡單效應分析。在基線時，MECT組的消極詞回憶時間較非MECT組更長，差異有統計學意義(F=6.251,P=0.014);MECT組的消極詞回憶分數、AMT總分較非MECT組更低，差異有統計學意義(F=4.626,P=0.034;F=4.837,P=0.031)。在第4周末，MECT組的中性詞回憶時間、積極詞回憶時間、消極詞回憶時間均較非MECT組更長，差異具有統計學意義(F=13.662,P<0.001;F=9.290,P=0.003;F=19.146,P<0.001)；中性詞回憶分、積極詞回憶分、消極詞回憶分、AMT總分均較非MECT組更低，差異具有統計學意義(F=13.225,P<0.001;F=12.823,P=0.001;F=10.281,P=0.002;F=11.405,P=0.001)。在第6周末，MECT組的中性詞回憶時間較非MECT組更長，差異具有統計學意義(F=9.872,P=0.002)；MECT組的中性詞回憶分數較非MECT組更低，差異具有統計學意義(F=7.402,P=0.008)。

在非MECT組中，時間因素對中性詞回憶時間的簡單效應有統計學意義(F=3.293,P=0.042),第6周末中性詞回憶時間比基線、第4周末更短。時間因素對AMT其他因子及總分的簡單效應無統計學意義(均P>0.05)。在MECT組中，時間因素對中性詞回憶時間、積極詞回憶時間、消極詞回憶時間的簡單效應均有統計學意義(F=8.149,P=0.001;F=4.053,P=0.021;F=8.389,P=0.002)，第4周末回憶時間均較基線、第6周末更長；時間因素對中性詞回憶分、積極詞回憶分、消極詞回憶分、AMT總分的簡單效應均有統計學意義(F=7.083,P=0.001;F=4.167,P=0.019;F=10.389,P<0.001;F=7.704,P=0.001)，第4周末得分均較基線、第6周末更低。

將年齡、性別、基線PANSS總分及基線時兩組比較有統計學差異的變量作為協變量，以第4周末、第6周末的相應變量作為因變量，以分組作為固定因子，進行多變量協方差分析。結果顯示，第4周末消極詞回憶時間較非MECT組更長，差異具有統計學意義(F=13.912,P<0.001)；第4周末消極詞回憶分、AMT總分較非MECT組更低，差異均有統計學意義(F=5.998,P=0.016；F=6.267,P=0.014)；第6周末兩組的消極詞回憶時間、消極詞回憶分、AMT總分比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。

3 討 論

本研究結果顯示，急性期精神分裂癥患者在藥物治療的基礎上聯合MECT治療后不同情緒線索詞誘導的自傳體記憶回憶時間延長，回憶分數更低，但在MECT治療結束2周后與基線期比較無明顯統計學差異。與非MECT組相比，MECT組在第4周末不同情緒線索詞誘導的自傳體記憶回憶時間更長，回憶分數更低，至第6周末，除中性詞回憶時間、中性詞回憶分存在組間差異，其他AMT因子分及總分組間比較無統計學差異。提示MECT對患者的自傳體記憶產生影響。

本研究發現MECT可能使精神分裂癥患者對自傳體記憶事件的回憶時間延長，驗證了莫亞莉等[24]的研究結果，同時進行了擴展，發現MECT可導致患者自傳體記憶概括化程度更高，提示MECT對患者的自傳體記憶產生不良影響。也有研究未發現MECT治療后自傳體記憶有下降趨勢[16]?？赡艿脑蚴窃撗芯繉ο笫请y治性抑郁癥患者，自傳體記憶未減退可能是基于抑郁癥狀的好轉，該研究缺乏藥物對照、MECT治療次數僅有7次，而本研究采用了藥物治療的對照組，MECT控制在10次，可減少藥物因素和MECT治療次數對結果的影響。目前針對MECT對記憶損害的機制尚不明確，既往研究報道海馬體和杏仁核體積的改變，谷氨酸與γ-氨基丁酸信號系統異常，以及神經炎癥可能參與了MECT治療中的記憶損傷過程[18-19,28-30]。本研究還發現不同情緒線索詞誘導的自傳體記憶損害程度有所不同。根據國外研究報道，積極或消極記憶比中性記憶更容易被記住，可能是情緒事件的激發，增強了杏仁核與海馬體的功能連接[22]，也有研究認為杏仁核而非海馬體才是關鍵因素[21]。而動物實驗顯示，在聯想記憶的檢索過程中，基底外側杏仁核-伏隔核途徑傾向于編碼正性刺激，而基底外側杏仁核-中央杏仁核途徑傾向于編碼負性刺激[31]。Bowen等[32]發現消極記憶比積極記憶、中性記憶更能生動地回憶，可能是在消極刺激的編碼過程中，杏仁核與梭狀回之間的連通性增加了梭狀回激活的可能性，使得記憶更容易被成功提取[33]。由此可知，記憶損傷的機制比較復雜，有多種神經核團參與了自傳體記憶的檢索過程，積極、消極、中性記憶的檢索依賴于不同的神經回路，這可能部分解釋了MECT治療對不同情緒詞誘導的自傳體記憶影響不同的原因。

既往研究報道精神分裂癥患者在起病之初即存在自傳體記憶缺陷，可能的機制是精神分裂癥患者的感知障礙引起的信息編碼缺陷[10]。此外，睡眠障礙、過高的身體質量指數也可能起了調節作用[34-35]。本研究結果顯示，兩組患者在基線期精神癥狀嚴重程度無統計學差異，經治療后均有所緩解，非MECT組除中性詞回憶時間隨時間變化有減少的趨勢，其他AMT因子分與AMT總分在不同時間點比較均無明顯差異，提示單用抗精神病藥物對自傳體記憶無明顯的不良影響，甚至可能使患者對中性詞誘導的自傳體記憶事件反應時間更快。其可能的原因是在急性期的精神分裂癥患者中存在感知覺障礙、睡眠情況欠佳等情況，而隨著疾病的好轉，患者的自傳體記憶功能也有好轉趨勢。本研究在控制基線癥狀水平、年齡、性別因素后還發現，在第4周末MECT組比非MECT組的癥狀改善更明顯，而兩組患者在第6周末隨訪時除中性詞回憶時間及中性詞回憶分以外的其他AMT各因子水平差異不明顯，可能的原因是精神癥狀緩解引起的自傳體記憶潛在改善掩蓋了MECT的不良影響。

與以往大部分研究結果一樣，本研究發現MECT對精神分裂癥自傳體記憶的影響持續時間較短暫。MECT組在治療結束2周后自傳體記憶事件的回憶時間和回憶分數與基線比較無統計學差異。除中性詞外，MECT組其他情緒線索詞誘導的自傳體記憶與非MECT組比較均無統計學差異。然而Napierala等[15]研究報告MECT對自傳體記憶的影響持續達3個月。這種差異可能與研究對象不同、MECT治療的次數及評估的工具不同有關，該研究的對象是耐藥性抑郁癥，MECT治療次數是10～12次，采用的是哥倫比亞大學自傳體記憶訪談簡化量表(the Columbia University Autobiographical Memory Interview-Short Form，AMI-SF)，而本研究以急性期精神分裂癥患者為研究對象，MECT治療次數為10次，采用AMT范式進行評估。既往研究認為自傳體記憶障礙是抑郁障礙的特征，并與抑郁癥的發生和維持有關[36]，Napierala等[15]的研究未設立對照組，因此MECT結束3個月后持續的自傳體記憶損害不排除與本來的抑郁癥特點有關。此外，本研究對象的平均年齡為(38.9±10.11)歲，比Napierala等[15]的研究對象年齡[(53±12)歲]更年輕，整體認知功能更完整，當前的樣本可能擁有更大的認知儲備。

本研究存在一些局限性。首先，由于受到臨床實際條件的限制，采用了非隨機對照的研究設計，存在選擇性偏倚的風險，但經協方差分析控制基線變量，結果與重復測量方差分析的結果一致，提示本研究結果比較可靠，具有一定的參考價值。其次，本研究樣本量較小，缺少健康對照組，不能從橫向比較急性期精神分裂癥患者自傳體記憶的損害情況，因此有必要在未來的研究中進一步完善。再次，多模態MRI作為一種精準、非侵入性方法，在記憶機制的研究中具有獨特優勢[37]，若本研究能結合腦影像學技術，在循證醫學方面將更有力度。最后，本研究未將MECT治療次數作為變量納入分析。根據國外研究報道[38]，MECT治療次數不同對自傳體記憶的影響也不同，或許可以在治療次數上找到恰當的平衡點，既能發揮出MECT的治療效果，又能減輕其對自傳體記憶的影響。

本研究發現MECT治療對精神分裂癥患者的自傳體記憶產生不良影響，增加了患者的自傳體記憶過度概括化程度，延長了回憶的時間，特別是對中性詞誘導的自傳體記憶，但影響的時間較短暫。為將來制定有效的干預策略來減少MECT所致的自傳體記憶副作用有一定的促進作用。未來的研究有望進一步完善實驗設計，比如采取雙盲隨機對照研究，擴充樣本量，納入健康受試者，并綜合其他技術手段，以更加充分地論證。希望通過研究的推進，最終使MECT成為需要接受該治療方案的精神分裂癥患者更容易耐受的治療方法。